一、国产多西紫杉醇治疗非小细胞肺癌的Ⅱ期临床研究（论文文献综述）
申祥凤[1]（2020）在《LKB1在非小细胞肺癌PD-1阻断治疗中的作用研究》文中研究表明PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的应用显着改善了非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗,已成为NSCLC患者治疗不可或缺的一部分,改变了NSCLC的治疗格局。然而,大多数患者仍不能从中获益,尤其是某些驱动基因突变阳性的患者。已有临床研究证实,肿瘤PD-L1表达水平越高,NSCLC患者越可能从PD-1/PD-L1抑制剂中获益。故肿瘤PD-L1表达可作为评估PD-1/PD-L1抑制剂疗效的预测因子,用于筛选敏感患者。肝激酶B1（LKB1）亦称丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶11（STK11）,可磷酸化激活14种AMP依赖的蛋白激酶（AMPK）超家族成员。15%-35%的NSCLC患者存在LKB1突变,后者常与鼠类肉瘤病毒癌基因（KRAS）突变共同发生,是NSCLC中常见的驱动基因突变。先前的临床观察发现,KRAS/LKB1共突变的NSCLC患者中PD-L1表达水平低,PD-1/PD-L1抑制剂在该类患者中的疗效差。然而,LKB1是否可直接调控NSCLC中PD-L1的表达及LKB1突变/缺失肿瘤内PD-L1低表达在其抵抗PD-1/PD-L1阻断治疗中的作用尚不清楚。在本研究中,我们通过癌症基因组数据库（TCGA）和肿瘤组织样本的免疫组织化学染色（IHC）分析了NSCLC患者中PD-L1与LKB1表达的关系。在NSCLC细胞中,通过基因沉默或过表达LKB1明确其对PD-L1表达的调控,并初步探究了其可能的调节机制。在免疫功能正常的C57BL/6小鼠中接种TC-1/shR-Ctrl和TC-1/shR-LKB1细胞,建立同基因型小鼠皮下肿瘤模型,评估LKB1表达完整性在PD-1阻断治疗中的作用;联合应用AMPK激活剂二甲双胍和抗PD-1单克隆抗体,评估该组合疗法在不同LKB1表达状态肿瘤中的治疗作用。我们的研究结果显示,在NSCLC患者中,PD-L1与LKB1的表达呈正相关。沉默LKB1可明显抑制TC-1细胞中AMPK信号的激活,降低p-AMPK和p-ACC的水平,抑制PD-L1 mRNA和蛋白的表达。相反,在人肺腺癌细胞A549中过表达LKB1可激活AMPK信号,增加p-AMPK和p-ACC的表达,并促进PD-L1mRNA和蛋白的表达。AMPK激活剂二甲双胍可明显逆转TC-1细胞中LKB1沉默所致的PD-L1表达减少。AMPK抑制剂Compound C则可显着抑制TC-1细胞中PD-L1的表达,并可抑制A549细胞中LKB1过表达所致的PD-L1表达上调,证实AMPK在LKB1引起的PD-L1上调中具有重要作用。有研究报道,LKB1缺失可致细胞内丝氨酸代谢异常,上调甲基供体S-腺苷甲硫氨酸、DNA甲基转移酶DNMTs和细胞内总体DNA甲基化水平。我们的研究发现,LKB1沉默可抑制TC-1细胞中DNMT3A的表达,但对PD-L1启动子甲基化并无明显影响。NRF2可作为PD-L1的转录因子,增加PD-L1的表达。KRAS/LKB1共突变的肺腺癌常伴随NRF2的负性调控分子——KEAP1基因的异常改变。我们先前的研究也发现,AMPK可参与调控KEAP1/NRF2信号。因此,我们研究了KEAP1/NRF2信号途径在LKB1对PD-L1表达调控中的作用。结果显示,沉默LKB1可明显增加TC-1细胞中KEAP1的表达,下调NRF2的表达。过表达LKB1可显着减少A549细胞中KEAP1的表达,增加NRF2的水平。NRF2激活剂富马甲酸二甲酯DMF可上调LKB1沉默TC-1细胞中PD-L1 mRNA的水平,而NRF2抑制剂ML385预处理则可显着抑制A549细胞中LKB1过表达所致的PD-L1mRNA表达上调。总之,我们的研究证实LKB1/AMPK及KEAP1/NRF2信号途径可参与调控NSCLC中PD-L1的表达。动物实验结果显示,抗PD-1单克隆抗体作为单药治疗,可显着抑制LKB1正常表达肿瘤的生长,但对LKB1沉默/缺失肿瘤的生长没有抑制作用,表明LKB1表达完整性对PD-1阻断治疗发挥抗肿瘤作用至关重要。AMPK激活剂二甲双胍可明显激活肿瘤内的AMPK信号,上调PD-L1的表达。联合应用二甲双胍和抗PD-1单克隆抗体可有效抑制LKB1正常表达肿瘤的生长,而对LKB1沉默/缺失肿瘤的生长无明显作用。进一步的研究发现,与LKB1正常表达的肿瘤相比,LKB1沉默/缺失肿瘤中招募T淋巴细胞和树突状细胞（DCs）的趋化因子CCL5和CXCL12的表达降低,而招募中性粒细胞的趋化因子CXCL5的表达明显上调,CXCL7的表达也有所增加。且在二甲双胍单药治疗或与抗PD-1单克隆抗体联合治疗的小鼠肿瘤中亦如此,提示二甲双胍并未改善LKB1沉默/缺失肿瘤的免疫抑制性微环境,LKB1沉默/缺失肿瘤的免疫抑制性微环境可能在其抵抗二甲双胍和/或抗PD-1单克隆抗体治疗中亦发挥作用。总之,我们的研究结果表明,NSCLC患者中,PD-L1的表达与LKB1正相关。LKB1可通过AMPK和KEAP1/NRF2信号上调NSCLC细胞中PD-L1的表达。AMPK激活剂二甲双胍可增强抗PD-1单克隆抗体对LKB1正常表达肿瘤生长的抑制作用,但对LKB1沉默/缺失肿瘤没有作用。联合应用二甲双胍和抗PD-1单克隆抗体或可作为LKB1正常NSCLC的治疗策略。
孙向春[2]（2020）在《阿帕替尼在晚期非小细胞肺癌的临床疗效观察》文中研究表明研究目的、内容:肺癌在中国的发病率和死亡率仍然很高,并呈逐年上升趋势,治疗难度大,对人类健康和发展构成严重威胁。大部分非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer,NSCLC）患者发现时已处于晚期,5年生存率20%左右。对于晚期肺癌患者,主要治疗方式为放化疗及靶向等综合治疗,当患者无法耐受化疗或者没有可选的基因突变靶向治疗时,除了姑息治疗外,无有效的治疗手段。有研究表明,血管内皮生成因子（Vascular endothelial growth factor,VEGF）与肺癌发生密切相关。阿帕替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitors,TKI）,对肿瘤的血管形成具有较好的抑制作用。阿帕替尼对肺癌的治疗进行了某些临床研究。本文旨在研究阿帕替尼在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中的临床疗效。方法:选取56例晚期NSCLC,所有患者既往均接受过化疗或表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）类靶向治疗,给予口服阿帕替尼500mg/d治疗,根据患者意愿及病情加或不加化疗,之后每6周进行一次评估（影像学标准RECIST1.1和肿瘤标志物）,直到病情进展（Progressive Disease,PD）或出现严重的不良反应,如果出现与阿帕替尼相关的Ⅲ度及以上不良反应可暂停药物或减量应用,通过影像学检查及肿瘤标志物评价疗效,并对用药安全性做出评估。结果:评估了 50例患者的疗效:平均无进展生存期（Progression-free survival,PFS）为3.14个月,客观有效率（Objective Response Rate,ORR）为16.0%,疾病控制率（Disease Control Rate,DCR）为68.0%。治疗前后血清VEGF无明显变化,差异无统计学意义（P＞0.05）;血清CEA及CYFRA211显着下降,差异有统计学意义。不同ECOG评分患者中位PFS差异有统计学意义（P<0.05）,性别、年龄、是否联合化疗均无统计学意义（P>0.05）。不良反应经停药或积极治疗后可控。结论:阿帕替尼治疗晚期NSCLC安全有效,能够延长晚期NSCLC患者无进展生存时间,对晚期NSCLC治疗具有重要意义。
王志聪[3]（2020）在《重组人血管内皮抑制素联合化疗治疗晚期肺鳞癌的系统评价：Meta分析》文中研究指明目的:本文旨在对重组人血管内皮抑制素联合化疗对比单纯化疗在晚期肺鳞癌患者中的疗效和不良反应进行Meta分析。方法:计算机对Cochrane图书馆、Pubmed、Embase、中国知网数据库、万方数据库、迈特思创、维普等数据库进行文献检索以及采用手工检索书籍与文献杂志等,检索与重组人血管内皮抑制素联合化疗治疗肺鳞癌患者疗效相关的研究,并对综述性文献进行二次检索,检索期限至2019年。根据文献筛选标准,纳入符合要求的相关随机对照研究及非随机对照研究,由两名研究者独立按照对应评价标准评价纳入研究的质量,进行数据提取并分析,采用Revman 5.3软件对有效率和疾病控制率进行Meta分析,然后进行异质性检验及敏感性分析,并应用Stata13.0软件对本研究发表偏倚进行检验。结果:共检索828篇文献,符合入组要求的文献有14篇,随机对照研究6篇,非随机对照研究8篇,共计821例患者。Meta分析结果表明,重组人血管内皮抑制素联合化疗组与单纯化疗组相比有效率OR合并=2.12,95%CI:1.57-2.85,且P<0.00001,及疾病控制率OR合并=2.38,95%CI:1.70-3.32,P<0.00001,两组间差异有统计学意义。而两组在安全性比如心脏毒性[OR=1.70,95%CI:0.79-3.68]、白细胞减少[OR=0.93,95%CI:0.61-1.42]、血小板减少[OR=1.08,95%CI:0.71-1.64]、胃肠道反应[OR=0.86,95%CI:0.56-1.30]等方面差异无统计学意义。结论:重组人血管内皮抑制素联合化疗组的疗效优于单纯化疗组,而且在治疗过程中没有增加心脏毒性、白细胞减少、血小板减少及胃肠道反应等不良反应的发生率,安全性较高。
李鑫[4]（2017）在《肝细胞生长因子诱导敏感非小细胞肺癌细胞对厄洛替尼的耐药及其机制研究》文中研究表明目的:探讨在厄洛替尼（Erlotinib）介导下,肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor,HGF）对裸鼠体内构建的非小细胞肺癌模型（敏感型）耐药机制。方法:1.用ELISA法测定MRC-5中HGF浓度。2.用MTT法检测半抑制浓度的Erlotinib对含HGF的PC-9的细胞增殖率影响3.用Western Blot法检测MRC-5中HGF对PC-9细胞中C-Met及其下游通道蛋白的表达。4.将28只裸鼠随机分为四组,分别为对照组、HGF处理组、Erlotinib处理组和HGF+Erlotinib处理组,在裸鼠右肋皮下注射细胞悬液,定期测量肿瘤体积。5.用免疫组化法检侧裸鼠肿瘤组织中C-Met、Stat3、erk1/2、AKt等蛋白的表达。结果:1.ELISA显示单独PC9中无HGF分泌,而HGF在MRC-5上清液中的浓度 1183.62±86.53pg/mL。2.用 MTT 测得 IC50 的 Erlotinib 影响下含 HGF 的PC9 增殖率为 78.92%。3.Western Blot显示HGF 对PC9 中 p-Met、p-Stat3、p-Erk1/2、pAkt 的蛋白表达分别为 82.37±1.059,360.1±5.655,370.7±2.881,122.8±4.433,56.43±0.8090,与对照组相比,差异有统计学意义（P<0.05）。而HGF对PC9中c-Met、Stat3、Erk1/2、Akt表达无明显统计学意义（P>0.05）。4.裸鼠肺癌PC9移植瘤模型中,Erlotinib对各组移植瘤体积比较显示干预第25天C组753.28±221.97mm3,H组791.72±388.76 mm3,两组瘤体体积无明显差异（P>0.05）,E 组瘤体积 247.13±94.06mm3 明显小于 HE 组 551.93±257.58mm3,两组瘤体体积有明显统计学意义（P<0.05）。各组剥离移植瘤称重显示Erlotinib对E、HE两组抑瘤率分别为84.34%和48.29%。5.免疫组化分析下PC9移植瘤各组c-met,Erk1/2,Akt,Star3表达差异均无统计学意义（P>0.05）。但P-met,p-Erk1/2,p-Akt p-Star3在各组PC9移植瘤中表达水平比较C、E两组较H、HE两组水平均有减低,组间比较差异均有统计学意义（P<0.05）。结论:1.裸鼠移植肺癌细胞PC-9对Erlotinib的耐药可被高水平的HGF所诱导。2.HGF介导C-Met系列蛋白磷酸化是肺癌细胞PC9对Erlotinib耐药的相关机制。
汪勇[5]（2016）在《常见EGFR突变基因型对晚期肺腺癌二线治疗策略的影响》文中指出目的：研究常见的表皮生长因子受体突变基因型（19外显子缺失突变与21外显子L858R替代突变）对于晚期肺腺癌患者二线治疗（二线靶向治疗与二线化疗）的影响。方法：收集昆明医科大学第一附属医院及昆明医科大学第三附属医院自2010年4月1日至2012年12月31日肺腺癌患者的临床资料,其中包含一线化疗进展后二线靶向治疗患者128例及一线靶向治疗进展后二线化疗患者94例。收集的资料包括姓名、性别、年龄、ECOG评分、临床分期、吸烟状态、影像大体肿瘤类型、使用的表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂药物类型及表皮生长因子受体突变亚型。入选病例需根据入选及排除标准进行选择,入选标准包括：IIIb期或IV期肺腺癌;EGFR突变;年龄18-80岁,二线靶向治疗组至少接受1周期化疗;二线化疗组需一线靶向治疗进展；ECOG评分0-2分；预期生存大于3月；有可供评估的病灶。然后,对所有入选病例进行电话随访,并通过PACS系统回顾入选患者CT/MRI等影像资料以获得患者生存信息及疗效信息,所获得资料信息输入SPSS 19.0进行统计学分析。结果：经一线化疗进展的晚期肺腺癌患者接受二线表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂靶向治疗时,19外显子缺失突变较21外显子L858R替代突变患者的无进展生存期及总生存期更长（Median PFS:8.1 Vs 6.8 months, P=0.002; Median OS:17.6 Vs 12.5 months, P=0.000）。而经一线靶向治疗进展的晚期肺腺癌患者行二线化疗时,19外显子缺失突变患者与21外显子替代突变患者两组人群的无进展生存期及总生存期类似：总生存期（Median 8.2 Vs.8.6月,P=0.865）及无进展生存期（Median 4.1 Vs.4.2月,P=0.837）。结论：经一线化疗进展的晚期肺腺癌患者接受二线表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂靶向治疗时,19外显子缺失突变较21外显子L858R替代突变具有更好的生存；而经一线靶向治疗进展的晚期肺腺癌患者行二线化疗时,19外显子缺失突变患者与21外显子替代突变患者两组人群的生存结果相似。
吴秀芬[6]（2014）在《国产多西紫杉醇联合奈达铂治疗老年性非小细胞肺癌40例的疗效分析》文中认为目的研究国产多西紫杉醇联合奈达铂治疗老年性非小细胞肺癌的近期临床疗效及不良反应。方法选取我院2010年10月2013年9月收治的40例老年性非小细胞肺癌患者作为研究对象,随机分为治疗组与对照组各20例。治疗组给予国产多西紫杉醇联合奈达铂治疗,对照组给予国产多西紫杉醇联合顺铂治疗。比较两组患者近期治疗效果及不良反应。结果治疗组近期有效率35%,对照组近期有效率30%,无显着差异（P>O.05）;治疗组在血红蛋白减少、中性粒细胞减少、血小板减少、肝肾毒性、神经毒性等不良反应与对照组比较差异均无统计学意义（P>O.05）,血小板减少发生率高于对照组,恶心呕吐、食欲减退、腹泻等不良反应发生率明显低于对照组,差异具有统计学意义（P<O.05）。结论国产多西紫杉醇联合奈达铂治疗老年性非小细胞癌临床效率与国产多西紫杉醇联合顺铂相当,但大部分不良反应较轻,显着降低患者的痛苦,提高患者的生活质量,值得临床推广应用。
罗兴洪,赵岩,钱海波,秦叔逵[7]（2014）在《重组人血管内皮抑制素治疗肺癌的研究进展》文中提出重组人血管内皮抑制素（恩度）是我国自主研发的抗肿瘤分子靶向药物。临床研究表明,本品能抑制血管内皮细胞增殖和血管生成,从而抑制肿瘤生长;能明显提高化疗药物治疗肺癌的有效率及疾病中位进展时间,是一种治疗肺癌的安全有效药物,在肺癌治疗方面得到广泛应用。本文综述了恩度联合NP,GP,DP,TC等治疗方案在非小细胞肺癌、小细胞肺癌等的临床研究和应用进展。
沈洁[8]（2013）在《血浆游离mRNA在胃癌个体化药物治疗中的疗效预测与评价》文中提出第一部分 血浆游离TS mRNA与抗叶酸代谢类药物雷替曲塞敏感性关系的探索目的:雷替曲塞为新一代水溶性抗叶酸制剂;胸苷酸合成酶（Thymidylate Synthase,TS）是抗叶酸代谢途径的关键分子,是雷替曲塞等抗叶酸代谢类药物发挥抗肿瘤作用的最重要靶点之一。同时,近年来研究表明外周血浆游离mRNA来源于肿瘤组织,且包含着丰富的肿瘤信息。本研究从胃癌组织和血浆游离TS mRNA入手,初步探讨其与雷替曲塞药物敏感性之间的关系,为可能的实时个体化治疗提供客观依据。方法:系统收集125例经病理确诊的新鲜人胃癌标本和对应的术前血样。采用三维微组织块培养法（HDRA）行雷替曲塞的体外药物敏感试验;实时荧光定量PCR检测对应胃癌组织和术前血浆游离TS mRNA水平。分析肿瘤组织与血浆TS mRNA之间的相关性;TS mRNA水平与雷替曲塞药物敏感之间的相关性。结果:125例标本中,血浆TS mRNA在109人中顺利检出,检出率为87.2%。其中,Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期患者分别为9例,26例,72例和2例。平均年龄为63岁,年龄范围29～83岁。其中男性77例,女性32例。病理类型全部为胃腺癌,其中粘液腺癌和印戒细胞癌各为13和10例。87例有淋巴结转移。新鲜胃癌组织对雷替曲塞的敏感性、胃癌组织和血浆游离TS mRNA水平均与临床特征无明显相关性。血浆游离TS mRNA水平与肿瘤组织TS mRNA水平呈正相关（rho= 0.653,P<0.001）,且胃癌患者的TS mRNA 水平明显高于健康人群（肿瘤患者:1.20;正常人:0.31;P= 0.009）。雷替曲塞敏感组与耐药组的肿瘤组织TS mRNA相对表达量分别为 7.80（95%CI:6.14-10.20）和 12.59（95%CI:9.05-17.38,P=0.007）,敏感组与耐药组的血浆游离TS mRNA相对表达量分别为0.91（95%CI:0.61-1.20）和1.62（95%CI:1.03-2.26,P = 0.013）。肿瘤组织TS mRNA预测雷替曲塞敏感性的灵敏度为70%,准确性为68%;血浆TS mRNA预测雷替曲塞敏感性的灵敏度为82%,准确性为60%。结论:本实验初步证实血浆游离TS mRNA水平与对应胃癌组织TS mRNA水平呈正相关,在一定程度上能反映肿瘤组织的生物学信息。胃癌组织和血浆游离TS mRNA水平与新鲜胃癌组织对雷替曲塞的敏感性呈负相关,是潜在的胃癌雷替曲塞疗效预测标志,为大样本临床研究的开展奠定基础。第二部分药物疗效相关分子在血浆中的表达与胃癌常用化疗药物敏感性关系目的:生物标志指导下的肿瘤个体化药物治疗是迄今提高治疗效果、减少无效治疗公认的最有价值的新的用药方式。然而,肿瘤治疗过程中可以出现新的突变及表观遗传学等的变化,引起肿瘤细胞生物学特性的变化,改变化疗敏感性。此外,在临床实践中,以肿瘤组织为检查对象存在组织难以获得、原发灶与转移灶存在部位和时间上差异等实际问题。因而迫切需要找到能实时有效地监测肿瘤药物敏感性状况的新的生物标志体系,从而达到在治疗过程中能适时调整治疗方案的目的。本部分研究拟以目前常用化疗药物（包括多西紫杉醇、顺铂、培美曲塞、吉西他滨、伊立替康）疗效相关性比较公认的生物标志为研究对象,探索与验证这些生物标志在血浆中表达水平与这些药物敏感性和疗效之间的关系。方法:系统收集150例经病理确诊的新鲜胃癌标本和对应的术前血样,采用三维微组织块培养法（HDRA）行多西紫杉醇、顺铂、培美曲塞、吉西他滨、伊立替康的体外药物敏感试验;实时荧光定量PCR检测胃癌石蜡组织和对应外周血中BRCA1,TS,ERCC1,hENT1,RRM1,Topo1,APTX mRNA水平。比较分析胃癌患者血浆和肿瘤组织中上述分子的表达水平之间相关性;并探讨血浆游离核酸表达水平与相应肿瘤组织药物敏感性的相关性。建立人原代胃癌荷瘤裸鼠模型并体内验证以上生物标志的疗效预测价值。结果:外周血浆游离BRCA1,ERCC1,hENT1,RRM1,TS,Topo1,APTX mRNA水平与对应肿瘤组织中相应基因水平呈正相关（P<0.001）。血浆/肿瘤组织BRCA1mRNA水平与新鲜胃癌组织的多西紫杉醇敏感性正相关（P<0.001）;血浆/肿瘤组织TS mRNA水平与新鲜胃癌组织的培美曲塞敏感性负相关（P<0.001）;血浆/肿瘤组织ERCC1 mRNA水平与新鲜胃癌组织的铂类敏感性负相关（血浆P=0.012;肿瘤P<0.001）;血浆/肿瘤组织RRM1 mRNA水平与新鲜胃癌组织的吉西他滨敏感性负相关（血浆P=0.004;肿瘤P<0.001）;血浆/肿瘤组织Topo1 mRNA水平与新鲜胃癌组织的伊立替康敏感性正相关（血浆P=0.015;肿瘤P =0.013）。血浆游离mRNA预测化疗敏感性具有较好的敏感性和特异性（P<0.001）。血浆ERCC1低表达的患者更易从含铂的化疗方案中获益（546天 vs.355天,HR:0.31,P = 0.003）。结论:本实验证实血浆游离mRNA水平与对应胃癌组织mRNA水平呈正相关,能反映肿关性,可通过简单无创的外瘤组织的生物学信息。药物疗效相关分子在血浆中的表达与胃癌常用化疗药物敏感性具有相周血获得与药物敏感性相关的分子表达信息。血浆游离生物标志是潜在的实时疗效预测标志,为胃癌实时个体化治疗提供理论基础。第三部分血浆游离生物标志组合对胃癌伊立替康敏感性的预测作用目的:伊立替康（Irinotecan,CPT-11）是大肠癌标准化疗最常用的药物之一,也是胃癌常用二线药物。CPT-11能与拓扑异构酶1（Topoisomerase1,Topo1）形成Topo1-药物-DNA复合物,抑制DNA重连并导致DNA双链断裂。Topo1诱导的DNA断裂的修复需要APTX,BRCA1和ERCC1等DNA修复通路上关键基因的参与,因此这些基因水平与CPT-11抗肿瘤效果可能具有潜在相关性。本研究从胃癌组织和外周血浆游离APTX,BRCA1,ERCC1,ISG15和Topo1 mRNA入手,初步探讨其与伊立替康药物敏感性之间的关系,为可能的胃癌伊立替康实时个体化治疗提供客观依据。方法:系统收集175例经病理确诊的新鲜人胃癌标本和对应的术前血样。采用三维微组织块培养法（HDRA）行伊立替康的体外药物敏感试验;实时荧光定量PCR检测胃癌组织和外周血浆游离APTX,BRCA1,ERCC1,ISG15和Topo1 mRNA水平。分析肿瘤组织和外周血浆游离APTX,BRCA1,ERCC1,ISG15和Topo1 mRNA水平与胃癌伊立替康药物敏感之间的相关性。通过多因素线性回归模型,建立胃癌伊立替康敏感性的疗效预测指数。构建胃癌荷瘤裸鼠模型,体内验证该疗效预测指数对伊立替康敏感性的预测价值。结果:175例患者中模型构建的测试组为135人,模型验证组为40人。患者平均年龄为63岁,年龄范围29～83岁,其中男性131例,女性44例。病理类型全部为胃腺癌,其中粘液腺癌和印戒细胞癌各为17和13例。绝大多数标本分化程度为中分化或者低分化;135例有淋巴结转移;Ⅰ、Ⅱ期患者为61例,Ⅲ、Ⅳ期患者为114例。伊立替康敏感组的患者其肿瘤组织APTX（P<0.001）,BRCA1（P<0.001）和ERCC1（P<0.001）的水平明显低于耐药组,而ISG15（P=0.047）和Topo1（P= 0.002）的水平明显高于耐药组;伊立替康敏感组的患者其血浆APTX（P=0.006）和BRCA1（P = 0.019）的水平明显低于耐药组,ERCC1的水平有低于耐药组的趋势（P=0.14）,而ISG15（P<0.001）和Topo1（P= 0.001）的水平明显高于耐药组。基于肿瘤组织各基因水平建立的伊立替康敏感性预测指数为Index =0.488-0.020× APTX mRNA表达水平+ 0.015× Topo1 mRNA表达水平-0.011 × BRCA1 mRNA表达水平。线性回归分析显示此Index与伊立替康抑制率呈显着相关（rho = 0.71,P<0.001）。ROC曲线分析,该Index预测伊立替康的敏感性的灵敏度为73%,特异性为86%,曲线下面积AUC达0.828（95%CI:0.755-0.901,P<0.001）。基于血浆各基因水平建立的伊立替康敏感性预测指数为Index =0.447-0.130× APTX mRNA 表达水平-0.051× BRCA1 mRNA 水平-0.166 ×ERCC1 mRNA 水平 + 0.026 × ISG15 mRNA 水平 + 0.110 × Topo1 mRNA 表达水平。血浆Index与伊立替康抑制率具有显着相关性（rho = 0.642,P<0.001）。ROC曲线分析,该Index预测伊立替康的敏感性的灵敏度为63%,特异性为87%,曲线下面积AUC达0.783（95%CI:0.702-0.865,P<0.001）。结论:本实验初步证实胃癌组织和血浆APTX,BRCA1和ERCC1 mRNA水平与伊立替康敏感性呈负相关,ISG15和Topo1 mRNA水平与伊立替康敏感性呈正相关。基于以上基因构建的伊立替康疗效预测指数能更精准地区分伊立替康敏感与不敏感的人群,是潜在的胃癌伊立替康疗效的预测标志,为大样本临床研究的开展奠定基础。
王洁[9]（2011）在《晚期非小细胞肺癌化疗进展》文中研究说明非小细胞肺癌占所有肺癌的80%以上。全球范围内无论是男性或女性,非小细胞肺癌均是导致癌症相关死亡的首要原因。确诊时约50%患者已经出现远处转移（Ⅳ期）或伴有胸腔积液、心包积液（湿性ⅢB期）。对PS评分0-1的早期非小细胞肺癌,铂类为基础或者非铂的两药联合方案是标准一线化疗方案。而PS评分2以上的患者预后较差,中位生存期仅4月左右,目前尚无理想的治疗方案,若合并一定的基础疾病,选择单药治疗为佳,反之亦可使用两药联合化疗方案（含铂或非铂）。
薛慧,王文武,欧阳学农[10]（2011）在《S-1治疗晚期非小细胞肺癌临床新进展》文中研究说明肺癌是全世界癌症死亡的首因,有资料显示,每年每10万人中就有高达50人左右患肺癌,其中非小细胞肺癌（NSCLC）高达80%左右,大多数肺癌患者在诊断时已属晚期。化疗为中晚期非小细胞肺癌常用的治疗方法,20世纪90年代后期以来,含铂双药化疗逐步确立在晚期非小细胞肺癌一线治疗领域中的标准地位,同时也达到了其
二、国产多西紫杉醇治疗非小细胞肺癌的Ⅱ期临床研究（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、国产多西紫杉醇治疗非小细胞肺癌的Ⅱ期临床研究（论文提纲范文）
（1）LKB1在非小细胞肺癌PD-1阻断治疗中的作用研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 英文缩略词表 |
| 引言 |
| 第1章 文献综述 |
| 1.1 非小细胞肺癌及其治疗 |
| 1.2 免疫检查点治疗 |
| 1.2.1 肿瘤免疫逃逸 |
| 1.2.1.1 肿瘤免疫循环 |
| 1.2.1.2 肿瘤免疫监视 |
| 1.2.2 免疫检查点分子与肿瘤免疫逃逸 |
| 1.2.2.1 CTLA-4 |
| 1.2.2.2 PD-1 |
| 1.2.3 免疫检查点抑制剂 |
| 1.2.3.1 抗CTLA-4单克隆抗体 |
| 1.2.3.2 抗PD-1/PD-L1单克隆抗体 |
| 1.2.3.3 抗PD-1/PD-L1单克隆抗体的适应症 |
| 1.3 非小细胞肺癌与免疫检查点治疗 |
| 1.3.1 PD-1/PD-L1阻断治疗在非小细胞肺癌治疗中的应用 |
| 1.3.1.1 Pembrolizumab |
| 1.3.1.2 Nivolumab |
| 1.3.1.3 Atezolizumab |
| 1.3.1.4 Durvalumab |
| 1.3.1.5 Avelumab |
| 1.3.2 非小细胞肺癌中PD-1/PD-L1阻断治疗的影响因素 |
| 1.3.2.1 PD-L1 |
| 1.3.2.1.1 PD-L1 表达对PD-1/PD-L1 阻断治疗的影响 |
| 1.3.2.1.2 PD-L1表达检测及其局限性 |
| 1.3.2.1.3 PD-L1表达的调节 |
| 1.3.2.2 肿瘤免疫微环境 |
| 1.3.2.3 驱动基因突变 |
| 1.4 肝激酶B1(LKB1)与非小细胞肺癌 |
| 1.4.1 LKB1的上下游信号 |
| 1.4.2 LKB1在非小细胞肺癌中的作用 |
| 第2章 实验材料与方法 |
| 2.1 实验材料 |
| 2.1.1 细胞系 |
| 2.1.2 实验动物 |
| 2.1.3 非小细胞肺癌组织样本 |
| 2.1.4 实验仪器 |
| 2.1.5 主要试剂及耗材 |
| 2.1.6 主要溶液的配制 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 细胞复苏与培养 |
| 2.2.2 细胞传代 |
| 2.2.3 细胞冻存 |
| 2.2.4 细胞计数及药物处理 |
| 2.2.4.1 细胞计数 |
| 2.2.4.2 药物处理 |
| 2.2.5 蛋白提取 |
| 2.2.6 蛋白免疫印迹(western blot) |
| 2.2.7 RNA提取 |
| 2.2.8 逆转录 |
| 2.2.9 实时荧光定量PCR(q RT-PCR) |
| 2.2.10 PD-L1 启动子DNA甲基化分析 |
| 2.2.11 皮下肿瘤模型的建立及药物治疗 |
| 2.2.12 石蜡切片及染色 |
| 2.2.12.1 HE染色 |
| 2.2.12.2 免疫组织化学染色 |
| 2.3 统计分析 |
| 第3章 实验结果 |
| 3.1 NSCLC患者中PD-L1 表达与LKB1 正相关 |
| 3.2 LKB1 上调NSCLC细胞中PD-L1 的表达 |
| 3.3 AMPK信号参与NSCLC细胞中LKB1对PD-L1 表达的调节 |
| 3.3.1 AMPK激活逆转LKB1 沉默所致的PD-L1 表达下调 |
| 3.3.2 抑制AMPK减少LKB1 诱导的PD-L1 表达上调 |
| 3.4 LKB1 沉默对PD-L1 启动子甲基化的影响 |
| 3.5 LKB1 通过KEAP1/NRF2 信号上调PD-L1 的转录 |
| 3.5.1 LKB1对KEAP1/NRF2 信号的影响 |
| 3.5.2 KEAP1/NRF2 信号在LKB1对PD-L1 转录调节中的作用 |
| 3.6 AMPK激活剂二甲双胍与抗PD-1 单克隆抗体的联合抗肿瘤作用 |
| 3.7 LKB1沉默致抑制性肿瘤免疫微环境 |
| 3.7.1 二甲双胍对LKB1 沉默肿瘤中PD-L1 表达的影响 |
| 3.7.2 LKB1沉默对肿瘤内免疫细胞趋化因子表达的影响 |
| 第4章 讨论 |
| 第5章 结论 |
| 参考文献 |
| 作者简介及在学期间所取得的科研成果 |
| 致谢 |
（2）阿帕替尼在晚期非小细胞肺癌的临床疗效观察（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 注释说明清单 |
| 引言 |
| 1 资料和方法 |
| 1.1 一般资料 |
| 1.2 方法 |
| 1.3 观察指标与评价 |
| 1.4 统计学方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 治疗效果 |
| 2.2 生存情况 |
| 0.05)'>2.3 是否联合化疗、性别、年龄均无统计学意义(P>0.05) |
| 2.4 血肿瘤标志物变化情况 |
| 2.5 不良反应 |
| 3 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 抗血管生成药物在非小细胞肺癌的治疗进展 |
| 参考文献 |
| 后记或致谢 |
| 作者简介及读研期间主要科研成果 |
（3）重组人血管内皮抑制素联合化疗治疗晚期肺鳞癌的系统评价：Meta分析（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 英文缩写 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 肺鳞癌靶向及免疫治疗研究现状 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（4）肝细胞生长因子诱导敏感非小细胞肺癌细胞对厄洛替尼的耐药及其机制研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 缩略词表 |
| 第一章 前言 |
| 第二章 实验材料与方法 |
| 2.1 实验原料 |
| 2.2 试剂配制 |
| 2.3 实验方法 |
| 2.4 统计方法 |
| 第三章 实验结果 |
| 3.1 MRC-5中HGF浓度 |
| 3.2 由MRC-5分泌的HGF对PC9增值率影响 |
| 3.3 HGF对PC9细胞c-Met系列蛋白的影响 |
| 3.4 Erlotinib对裸鼠移植瘤生长的影响 |
| 3.5 裸鼠移植瘤中c-Met系列蛋白表达 |
| 第四章 讨论 |
| 第五章 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 附录A (攻读学位期间发表论文目录) |
（5）常见EGFR突变基因型对晚期肺腺癌二线治疗策略的影响（论文提纲范文）
| 英文缩略词 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 第一部分：常见EGFR突变基因型对晚期肺腺癌二线EGFR-TKI治疗策略的影响 |
| 1.0 前言 |
| 1.1 病例及方法 |
| 1.2 结果 |
| 1.3 讨论 |
| 1.4 结论 |
| 附图表 |
| 参考文献 |
| 第二部分：常见EGFR突变基因型对于晚期肺腺癌患者二线化疗策略的影响 |
| 2.0. 前言 |
| 2.1. 病例及方法 |
| 2.2. 结果 |
| 2.3. 讨论 |
| 2.4. 结论 |
| 附图表 |
| 参考文献 |
| 第三部分 结论 |
| 第四部分 文献综述 |
| 前言 |
| 1. 二线化疗 |
| 2. 二线表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂靶向治疗 |
| 3. 恩度(重组人血管内皮抑素,Endostar,endostatin) |
| 4. 单克隆抗体 |
| 5. ALK基因靶向治疗 |
| 6. 免疫治疗：PD-1/PDL-1抑制剂 |
| 7. 中医药治疗 |
| 8. 小结 |
| 参考文献 |
| 附录Ⅰ |
| 附录Ⅱ |
| 致谢 |
（6）国产多西紫杉醇联合奈达铂治疗老年性非小细胞肺癌40例的疗效分析（论文提纲范文）
| 1 资料与方法 |
| 1.1 一般资料 |
| 1.2 方法 |
| 1.3 疗效判定标准 |
| 1.4 统计学处理 |
| 2 结果 |
| 2.1 两组患者治疗近期有效率比较 |
| 2.2 两组患者治疗后不良反应比较 |
| 3 讨论 |
（7）重组人血管内皮抑制素治疗肺癌的研究进展（论文提纲范文）
| 1 恩度的抗血管生成作用机制 |
| 2 恩度对肺癌的临床研究 |
| 3 恩度治疗晚期非小细胞肺癌 |
| 3.1 恩度单独用药 |
| 3.2 恩度联合NP治疗方案 |
| 3.3 恩度联合GP治疗方案 |
| 3.4 恩度联合DP治疗方案 |
| 3.5 恩度联合TC治疗方案 |
| 3.6 恩度联合TP治疗方案 |
| 3.7 联合第3代含铂化疗方案 |
| 3.8 二线治疗 |
| 4 恩度治疗老年晚期非小细胞肺癌 |
| 5 恩度治疗小细胞肺癌 |
| 6 小结 |
（8）血浆游离mRNA在胃癌个体化药物治疗中的疗效预测与评价（论文提纲范文）
| 缩略词表 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 绪论 |
| 参考文献 |
| 第一部分 血浆游离TS mRNA与抗叶酸代谢类药物雷替曲塞敏感性关系的探索 |
| 1 前言 |
| 2 材料和方法 |
| 3 结果和讨论 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 参考文献 |
| 第二部分 药物疗效相关分子在血浆中的表达与胃癌常用化疗药物敏感性关系 |
| 1 前言 |
| 2 材料和方法 |
| 3 结果与讨论 |
| 4.讨论 |
| 5.结论 |
| 参考文献 |
| 第三部分 血浆游离生物标志组合对胃癌伊立替康敏感性的预测作用 |
| 1 前言 |
| 2.材料和方法 |
| 3 结果和讨论 |
| 4.讨论 |
| 5.结论 |
| 参考文献 |
| 综述一：硝酸甘油提高晚期非小细胞肺癌化疗疗效研究进展 |
| 参考文献 |
| 综述二：临床常用化疗药物个体化治疗疗效相关预测分子 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 专利说明书 |
| 附图说明 |
| 博士研究生期间学习情况及所获奖励 |
| 博士研究生期间科研成果 |
| 致谢 |
四、国产多西紫杉醇治疗非小细胞肺癌的Ⅱ期临床研究（论文参考文献）
- [1]LKB1在非小细胞肺癌PD-1阻断治疗中的作用研究[D]. 申祥凤. 吉林大学, 2020(01)
- [2]阿帕替尼在晚期非小细胞肺癌的临床疗效观察[D]. 孙向春. 安徽理工大学, 2020(04)
- [3]重组人血管内皮抑制素联合化疗治疗晚期肺鳞癌的系统评价：Meta分析[D]. 王志聪. 河北医科大学, 2020(02)
- [4]肝细胞生长因子诱导敏感非小细胞肺癌细胞对厄洛替尼的耐药及其机制研究[D]. 李鑫. 延边大学, 2017(05)
- [5]常见EGFR突变基因型对晚期肺腺癌二线治疗策略的影响[D]. 汪勇. 昆明医科大学, 2016(02)
- [6]国产多西紫杉醇联合奈达铂治疗老年性非小细胞肺癌40例的疗效分析[J]. 吴秀芬. 现代诊断与治疗, 2014(20)
- [7]重组人血管内皮抑制素治疗肺癌的研究进展[J]. 罗兴洪,赵岩,钱海波,秦叔逵. 中国新药杂志, 2014(13)
- [8]血浆游离mRNA在胃癌个体化药物治疗中的疗效预测与评价[D]. 沈洁. 南京大学, 2013(01)
- [9]晚期非小细胞肺癌化疗进展[A]. 王洁. 中华医学会第五届全国胸部肿瘤及内窥镜学术会议论文汇编, 2011
- [10]S-1治疗晚期非小细胞肺癌临床新进展[J]. 薛慧,王文武,欧阳学农. 实用临床医药杂志, 2011(03)