一、影响PN2非小细胞肺癌术后远处转移及预后的因素探讨(论文文献综述)
金佳男[1](2021)在《pN2期非小细胞肺癌临床病理学特征对于预后预测和术后放疗选择的意义》文中研究指明目的 寻找合适的指标以预测pN2期非小细胞肺癌患者术后复发风险及生存期,了解其失败模式及复发特征,探讨术后辅助放疗的作用同时筛选潜在获益于术后放疗的患者。方法 收集浙江省肿瘤医院2009年-2016年符合条件的pN2期NSCLC患者,所有患者均未接受新辅助治疗同时均接受至少4周期辅助化疗。统计全组患者的失败模式及局部区域复发位置。利用Kaplan-Meier法进行生存分析并对放疗组和未放疗组的生存结局进行log-rank检验。利用Cox回归判断变量是否为显着的预后因素。随后根据患者的纵隔淋巴结转移情况展开分层分析,比较不同亚组内放疗组与未放疗组患者的生存结局。结果 共纳入253位患者,放疗组和未放疗组分别为153人和100人。在全组患者中,共有162位患者出现进展,其中41人出现局部复发,140人出现远处转移。多因素回归提示腺癌与脑转移发生显着相关(P=0.045)。左右肺癌发生对侧纵隔复发的患者占比在全组中为47.1%和31.3%,在未放疗组中为54.5%和36.4%。与无病生存期相关的独立危险因素包括较高的国际肺癌研究协会再分期(P=0.005)、阳性淋巴结对数比>-0.85(P=0.008)和脏层胸膜侵犯(P=0.005);与OS相关的独立预后因素仅为国际肺癌研究协会再分期(P=0.023)。辅助放疗可显着改善局部区域控制率(P<0.01),未改善无病生存率(P=0.256)和无远处转移生存率(P=0.742),但辅助放疗组总生存率相较未放疗组提高(P=0.008)。进一步分析发现辅助放疗组进展后生存期显着优于未放疗组(P=0.005)。根据患者纵隔淋巴结转移情况展开分层分析,结果提示辅助放疗未改善N2a1(单站跳跃转移)患者的局部区域控制率(P=0.238)和无病生存期(P=0.822),可改善N2a2(单站非跳跃转移)患者的局部区域控制率(P<0.001)、无病生存期(P=0.047)和总生存期(P=0.005),同时可改善N2b(多站转移)患者的局部控制率(P=0.005)但未改善其无病生存期(P=0.103)。分析后发现,多站转移患者远处转移率明显高于单站转移患者(P<0.001)。结论 对数淋巴结转移率和脏层胸膜侵犯可有效预测患者的复发风险;国际肺癌研究协会再分期对于无病生存期和总生存期均可作出有效的分层。腺癌患者更倾向于发生脑转移。左肺癌更倾向于发生对侧纵隔复发。辅助放疗并不适用于全组pN2患者,但可能使N2a2患者获益。
贺春语,马聪,陈慧静,聂新,李鹏,吴小源,张成娟,王总飞,刘宝兴,刘如,葛红[2](2021)在《术后放疗在Ⅲ(pN2)期EGFR基因野生型肺腺癌辅助化疗患者中价值》文中研究表明目的探讨Ⅲ(pN2)期表皮生长因子受体(EGFR)基因野生型肺腺癌完全切除并辅助化疗患者术后放疗(PORT)的价值及预后影响因素。方法回顾性分析2009—2016年间郑州大学附属肿瘤医院完全切除的Ⅲ(pN2)期EGFR基因野生型肺腺癌患者172例,均接受>4个周期含铂两药联合方案辅助化疗,根据术后是否胸部放疗分为PORT组和non-PORT组。采用Kaplan-Meier法生存分析并log-rank法检验,Cox模型多因素预后分析。结果全组中位总生存期,3、5年总生存率分别为40个月,55.9%、28.3%;中位无瘤生存期,3、5年无瘤生存率分别为17个月,24.5%、13.0%。PORT组比non-PORT组中位无瘤生存期提高(29个月∶13个月,P=0.001),总生存期有延长的趋势(51个月∶38个月,P=0.151)。亚组分析发现多站N2、N2转移数目≥3个、跳跃性N2患者接受PORT的无瘤生存获益明显(P<0.05),而总生存相近(P>0.05)。结论完全切除的Ⅲ(pN2)期EGFR基因野生型接受标准辅助化疗肺腺癌患者PORT可能改善无瘤生存并有延长总生存趋势,仍需扩大样本进一步研究。
张立人[3](2021)在《非小细胞肺癌单站N2淋巴结转移相关因素分析及基于影像组学的预测模型构建》文中研究说明[目的]在非小细胞肺癌患者的治疗过程中,对患者纵隔淋巴结性质的准确判断,可以为临床医生准确获得患者的病情进展程度及分期。在选择治疗方案时,更加符合精准化治疗原则,让患者获得疗效更好、经济效益更佳的治疗。根据中国2018版原发性肺癌诊疗规范,潜在可切除患者中,ⅢA期单组N2淋巴结肿大且直径小于3cm的患者,绝大多数专家(93.3%)推荐,如果术前可证实单站N2转移,建议行新辅助化疗后再行手术。对于此类患者,能否准确评估纵隔淋巴结性质,对于如何选择适合的治疗方式至关重要。本研究旨在分析影像学资料提示单站N2淋巴结肿大患者临床特征及影像组学特征,探讨纵隔淋巴结转移相关因素,建立基于影像组学的预测模型,为临床医生在选择治疗方案时提供参考。[方法]回顾性收集171例术前影像学资料提示单发纵隔淋巴结肿大且有术后病理或活检穿刺明确纵隔淋巴结性质的非小细胞肺癌患者的临床资料及影像资料。以患者入院时间先后为顺序,分为训练组(120例)及验证组(51例)。通过单因素分析筛选非小细胞肺癌单站N2淋巴结转移的危险因素,建立基于临床资料的预测模型。运用3dslicer软件对患者胸部CT进行肺部占位及肿大淋巴结手动分割,使用基于Python的Pyradiomics影像组学提取包分别提取肿瘤及淋巴结特征各107项。分别使用原发病灶特征和原发病灶联合肿大淋巴结影像组学特征建立Lasso-logistic回归模型,使用受试者工作特征(ROC)曲线下面积(AUC)对比效能。使用效果较好的影像组学标签结合患者临床危险因素建立联合预测模型,绘制列线图。使用ROC曲线,校准曲线及决策分析(Decision Curve Analysis,DCA)曲线评价模型预测效能。[结果]单因素分析结果,吸烟史、患者T分期、血清癌胚抗原(CEA)为非小细胞肺癌单站N2淋巴结转移的独立危险因素。基于临床危险因素构建的预测模型训练组中AUC=0.716,验证组AUC=0.644。使用肺原发病灶建立的影像组学标签(Radiomics Score 1,RS1),预测能力在训练组中AUC=0.746,验证组AUC=0.638;在RS1基础上加入肿大淋巴结图像特征共同建立影像组学标签(RS2),预测能力训练组为AUC=0.766,验证组为AUC=0.689。使用临床危险因素及RS2构建的联合预测模型预测能力在训练组AUC=0.806,验证组AUC=0.782。联合预测模型校准曲线和决策曲线均说明其具有较可靠的预测性能。[结论]本研究对患者临床资料分析,吸烟史、患者T分期、血清癌胚抗原(CEA)为非小细胞肺癌单站N2淋巴结转移的独立危险因素。使用肺原发病灶及肿大淋巴结图像特征共同构建影像组学标签,相比仅使用肺原发病灶的影像组学标签获得更好的预测结果。基于影像组学标签及临床危险因素的联合预测模型,预测能力得到进一步提高,并绘制列线图,对非小细胞肺癌单站N2肿大淋巴结的转移风险直观的呈现。
张云魁[4](2020)在《RNSCLC-PRSP软件预测可切除T1-3N0-2M0非小细胞肺癌患者预后风险及生存》文中进行了进一步梳理目的分析可能影响可切除T1-3N0-2M0[依据第八版美国癌症联合委员会(AJCC)/国际抗癌联盟(UICC)肺癌原发肿瘤-区域淋巴结-远处转移(TNM)分期]非小细胞肺癌(NSCLC)患者预后的相关临床病理特征,开发软件实现预测患者预后风险与生存,为临床医师评估可切除T1-3N0-2M0 NSCLC患者预后且制定综合治疗方案提供参考。方法(1)在美国监测、流行病学与最终结果(SEER)数据库中筛选仅行手术治疗且TNM分期为T1-3N0-2M0的NSCLC患者。(2)收集可能影响患者预后的临床病理特征及患者生存结局与生存时间,建立生存资料数据集。(3)给予临床病理特征(变量)编码与赋值。(4)基于生存资料数据集,采用Kaplan-Meier分析及Log-rank检验对各临床病理特征不同亚群行生存率估计及生存曲线比较,筛选影响患者预后的临床病理特征。(5)在生存资料数据集中,随机抽取70%患者为训练集,其余患者为测试集。(6)基于训练集,采用Cox比例风险回归模型识别患者独立预后影响因素。(7)基于训练集,采用树模型分析对各预后影响因素的预后预测重要性进行排序,进一步验证Cox比例风险回归模型统计学结果。(8)基于训练集,采用Cox比例风险回归模型构建预后指数(PI)方程,进而得出每位患者PI值。依据PI值分位数,且采用Kaplan-Meier分析及Log-rank检验,可将患者分为具有生存率显着差异的低危、中危、高危三个风险组,并得出各风险组平均、中位生存期及1-5年生存率估计值。进而构建患者预后风险及生存预测模型。(9)基于测试集验证模型。(10)开发RNSCLC-PRSP软件实现模型对患者预后风险及生存预测。(11)临床医师登录特定网站,免费注册并登录软件后,选择患者相应临床病理特征,即可获得患者预后风险与生存预测结果。结果(1)临床病理特征不同亚群生存率估计及生存曲线比较。女性生存率高于男性(P<0.05)。年龄≤65岁患者生存率高于年龄>65岁患者(P<0.05)。其它种族人群生存率高于白人或黑人(P<0.017)。区域淋巴结(N)分期中,从N2至N1至N0期,患者生存率依次增高(P<0.017)。区域淋巴结阳性数(NPLNs)中,从N≥4至1≤N≤3至N=0,患者生存率依次增高(P<0.017)。肺叶切除术(LET)生存率高于亚肺叶切除术(SLET)或全肺切除术(PET)(P<0.017)。原发肿瘤位于肺中叶(ML)生存率高于肺下叶(LL)(P<0.008)。肿瘤组织病理分级从高分化(Ⅰ)至中分化(Ⅱ)至低分化(Ⅲ),生存率依次降低(P<0.008);高分化(Ⅰ)生存率高于未分化(Ⅳ)(P<0.008)。肿瘤组织病理分型从鳞癌(S)至腺癌(AC)至支气管肺泡腺癌(BAA),生存率依次增高(P<0.005);从S至AC至其它组织病理类型,生存率依次增高(P<0.005);BAA与其它组织病理类型生存率均高于腺鳞癌(ASC)(P<0.005)。单身、已婚、离异患者生存率均高于丧偶患者(P<0.005)。肿瘤侵犯[原发肿瘤(T)分期)]中,从 T3 Inv 至 T2 Centr 至 T2 Visc PI 至 Tlass 生存率依次增高(P<0.005);从 T3 Satell至 T2 Visc PI至Tlass生存率依次增高(P<0.005)。肿瘤大小(T分期)中,从T2a>3-4、T2b>4-5、T3>5-7至Tlc>2-3至T1b>1-2、Tl≤1生存率依次增高(P<0.003)。(2)基于训练集,采用Cox比例风险回归模型,发现性别、年龄、N1期、区域淋巴结采样数(NELNs)(6<N≤12)、NELNs(N>12)、NPLNs(1≤N≤3)、NPLNs(N≥4)、LET、原发肿瘤位于肺上叶(UL)、原发肿瘤位于 ML、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、AC、S、ASC、已婚、离异、T3 Inv、T3Satell、T2a>3-4、T2b>4-5、T3>5-7为患者独立预后影响因素。(3)基于训练集,采用树模型分析对各预后影响因素的预后预测重要性进行排序,其结果与Cox比例风险回归模型结论一致。(4)基于训练集,采用Cox比例风险回归模型,构建PI方程:PI=∑βixi=0.379X1-0.403X2-0.267X51-0.167X61-0.298X62+0.460X71+0.617X72-0.344X81-0.105X91-0.243X92+0.305X101+0.508X102+0.754X103+0.143X111+0.170X112+0.434X113-0.327X122-0.247X123+0.517X133+0.340X134+0.457X143+0.419X144+0.407X145。(5)基于训练集,得出每位患者PI值。依据PI值分位数,将患者分为低危、中危、高危三个风险组。PI<0.11为低危组,0.11≤PI<0.79为中危组,PI≥0.79为高危组。采用Kaplan-Meier分析及Log-rank检验,得知从低至中至高危组,生存率依次降低(p<0.017),同时得出各风险组平均、中位生存期及1-5年生存率估计值。平均、中位生存期估计值低危组分别为90.16个月、115.00个月,中危组分别为63.86个月、47.00个月,高危组分别为42.93个月,24.00个月。1、2、3、4、5年生存率估计值低危组分别为94.1%、87.0%、79.0%、73.5%、68.2%,中危组分别为 83.9%、69.3%、58.9%、49.1%、43.8%,高危组分别为68.6%、49.7%、41.6%、32.6%、26.8%。进而构建预后风险及生存预测模型。(6)基于测试集行模型验证,发现模型效果良好。(7)开发RNSCLC-PRSP软件,实现模型对可切除T1-3N0-2M0 NSCLC患者预后风险及生存预测。临床医师可登录网站http://www.rnsclcpps.com,免费注册并登录软件后,选择患者相应临床病理特征,即可获得患者预后风险与生存预测结果。结论通过对可切除T1-3N0-2M0 NSCLC患者预后影响因素分析,预后风险分组及相应生存预测,我们开发了新型预后预测软件。该软件使得临床医师能够方便、快捷、全面、确切的预测可切除T1-3N0-2M0 NSCLC患者预后风险及相应生存,为临床医师给予患者制定综合治疗方案提供参考。
刘帅帅[5](2020)在《肺腺癌淋巴结转移与临床病理特征和肿瘤标志物关系分析》文中提出目的通过分析在郑州大学第一附属医院行手术治疗术后病理证实为原发性肺腺癌并行EGFR基因检测、术前行血清肿瘤标志物检测患者完整病历资料,探讨原发性肺腺癌淋巴结转移与人类学特征,肿瘤直径,分化程度,EGFR突变,肿瘤原发位置,肿瘤标志物 CEA、CA125、CA19-9、CA72-4、CYFRA21-1、TAP表达水平的关系。方法纳入2015年12月至2019年10月于郑州大学第一附属医院行手术治疗的原发性肺腺癌患者241例。比较淋巴结转移阳性组和阴性组患者的年龄、性别、吸烟史、肿瘤直径、分化程度、EGFR突变、肿瘤原发位置及肿瘤标志物CEA、CA125、CA19-9、CA72-4、CYFRA21-1、TAP表达水平之间的差异,以明确原发性肺腺癌淋巴结转移与临床病理特征(肿瘤直径、分化程度、EGFR突变、肿瘤原发位置)和肿瘤标志物的关系。结果单因素分析显示淋巴结转移阳性组和阴性组在年龄、肿瘤直径、分化程度及肿瘤标志物CEA、CA125、CA19-9、TAP表达水平方面差异有统计学意义(P<0.05);两组在性别、吸烟史、EGFR突变、肿瘤原发位置及肿瘤标志物CA72-4、CYFRA21-1表达水平方面差异无统计学意义(P>0.05)。将潜在影响因素纳入多因素分析显示,年龄小于60、肿瘤直径>1cm、低分化及肿瘤标志物CEA、CA125表达水平升高为原发性肺腺癌淋巴结转移的独立危险因素(P<0.05)。将淋巴结转移阳性分为N1、N2转移组,发现两组在肿瘤标志物表达水平方面差异无统计学意义(P>0.05)。同时发现淋巴结转移阳性和阴性组之间,Nl、N2淋巴结转移组之间以及跳跃性N2转移和非跳跃性N2转移组之间在EGFR突变方面差异均无统计学意义(P>0.05)。根据肿瘤原发位置将研究资料分为右肺上叶、左肺上叶、右肺下叶、左肺下叶、右肺中叶五组,淋巴结转移率分别为24.7%(21/85)、25.4%(15/59)、27.7%(13/47)、20.0%(7/35)、26.7%(4/15),组间差异无统计学意义(P>0.05)。另将研究资料分为上叶肿瘤组和中下叶肿瘤组,结果两组在肺门淋巴结转移,纵隔淋巴结转移,上纵隔、5、6组淋巴结转移及跳跃性N2转移方面差异无统计学意义(P>0.05);而两组在下纵隔淋巴结转移方面差异性有统计学意义(P<0.05)。结论年龄小于60、肿瘤直径>1cm、低分化及肿瘤标志物CEA、CA125表达水平升高是原发性肺腺癌淋巴结转移的独立危险因素。不同原发位置肿瘤具有不同纵隔淋巴结转移倾向。上叶肿瘤主要转移至上纵隔和第5、6组淋巴结,下纵隔淋巴结转移较少见:而中下叶肿瘤常在发生下纵隔淋巴结转移的同时出现上纵隔和第5、6组淋巴结转移。
周娇[6](2020)在《Ⅲ-pN2期非小细胞肺癌根治术后综合治疗分析及局部复发模式探索》文中研究指明目的:对于可切除III-pN2期非小细胞肺癌(Non-small Cell Lung Cancer,NSCLC),其术后不同切除状态及纵隔淋巴结病理分期预后差异较大,需要规范化手术为基础辅以化放疗等个体化治疗方案。术后放疗在III-pN2期NSCLC的价值缺乏充足临床证据,越来越多研究显示新放疗技术能显着降低局部复发并带来生存获益趋势。明确术后局部复发模式及复发高危人群能提高术后放疗准确性及针对性。本研究旨在进一步验证IIIpN2期NSCLC术后放疗疗效,分析术后化疗后局部复发高危因素,并依据术后复发部位及频率为该类肺癌术后放疗(Postoperative Radiotherapy,PORT)临床靶区体积(Clinical Target Volume,CTV)范围提供参考。方法:回顾性分析2013年至2016年湖南省肿瘤医院183例术后病理证实为III-pN2期NSCLC患者的临床资料,根据放疗与否分为术后化疗组(postoperative chemotherapy,POCT)组(N=105)及术后化放疗组(Postoperative chemoradiotherapy,POCRT)(N=78),比较两组无局部复发生存期(Local recurrence-free survival,LRFS)及总生存期(overall survival,OS);探索术后局部复发的影响因素;并分析以不同肺叶原发灶及病理证实不同阳性淋巴结区域为基础术后局部复发模式。结果:183例患者中位随访39个月,术后放疗显着改善患者中位LRFS(29m vs.17m,P<0.001)且延长总生存期(中位OS,34m vs.29m,P=0.008)。经倾向评分匹配后PORT延长中位LRFS(28m vs.18m,P=0.013)并转化为生存获益趋势(中位OS,34m vs.29m,P=0.080)。对于不同的pN2亚型,POCT组多站pN2±pN1患者中位LRFS最短(t=11m),单站pN2+多站pN1患者中位LRFS较短(t=24m),术后放疗明显延长多站pN2±pN1的中位LRFS(27m vs.11m,P<0.001)。多因素分析显示放疗与否(P<0.001)、分化程度(P=0.001)、pN2站数(P=0.003)、年龄(P=0.028)、阳性淋巴结比率(P=0.029)是独立的局部复发因素。POCT组,50例患者出现局部复发(首发或累积),最常见复发部位依次为同侧肺门(21.0%),残端(20.0%),4R区淋巴结(Lymph node station,LNs4R)(19.0%),LNs4L(18.1%),LNs7(15.2%);不同肺叶局部复发情况不同,大部分右侧肿瘤同侧纵隔复发为主,而左侧肿瘤多累及对侧纵隔,尤其LNs4R(15.8%)。POCRT组,17例患者出现局部复发(首发或累积),最常见复发部位依次为支气管残端(11.5%),LNs4L(8.97%),LNs1(7.69%),同侧肺门(6.41%),LNs4R(6.41%)。结论:术后放疗显着降低III-pN2期NSCLC患者局部复发并延长总生存期趋势。建议III-pN2期NSCLC术后放疗靶区勾画应根据原发肿瘤所处左、右侧不同肺叶来设计。除支气管残端、同侧肺门及阳性淋巴结区域外,左肺PORT CTV常规包括LNs4、LNs7、LNs5及LNs6;右肺PORT CTV常规包括LNs4R及LNs7。
李策[7](2020)在《cN0期周围型肺腺癌患者术后纵隔淋巴结转移的相关危险因素分析》文中研究指明目的:分析术前评估为cN0期周围型肺腺癌患者术后发生纵隔淋巴结转移的相关危险因素及规律,为术前精准评估纵隔淋巴结分期及术中淋巴结清扫方式选择提供一定的参考。方法:选取2017年9月1日至2019年9月1日在吉林大学第一医院胸外科接受手术治疗的患者资料,共挑选出458例术前评估为cN0期周围型肺腺癌患者,并收集患者的年龄、性别、影像学结节实性成分占比、术前血清CEA水平、肿瘤位置、肿瘤大小、肿瘤浸润程度、肿瘤病理亚型、脏层胸膜浸润情况、脉管浸润情况、神经浸润情况、小支气管壁浸润情况、Ki-67表达程度等资料,通过SPSS 19.0软件进行单因素及多因素回顾分析术前评估为cN0期周围型肺腺癌患者纵隔淋巴结转移相关危险因素及转移规律。结果:本研究共纳入符合标准的患者458例,其中pN2患者46(10.0%)例,pN1+N2患者28(6.1%)例。pN1的患者30(6.6%)例,对458例患者进行单因素分析结果显示:肿瘤大小、术前血清CEA水平、影像学实性成分大于50%的结节或纯实性结节、微乳头型及实性型为主的病理亚型、Ki-67表达程度、脏层胸膜浸润、脉管浸润、神经浸润、小支气管壁浸润之间纵隔淋巴结转移率存在显着统计学差异(P<0.05)。多因素Logistic回归分析显示:肿瘤大小、术前血清CEA>5ng/ml、影像学实性成分大于50%的结节或纯实性结节、病理亚型以实性型为主、脏层胸膜浸润、脉管浸润是纵隔淋巴结转移的独立危险因素(P<0.05)。胸部CT显示为纯磨玻璃结节(pure ground glass nodule,pGGN)、病理为原位癌(Adenocarcinoma in situ,AIS)、微浸润性腺癌(Microinvasive adenocarcinoma,MIA)的患者均无LN转移。对76例发生淋巴结转移的患者进行单因素分析结果显示术前血清CEA>5ng/ml、胸膜浸润的pN2患者转移率于pN1患者相比存在显着统计学差异(P<0.05)。多因素Logistic回归分析显示,术前血清CEA>5ng/ml、胸膜浸润是其危险因素,具有有统计学意义(P<0.05)。结论:(1)肿瘤直径(尤其是>2cm)、术前血清CEA>5ng/ml、实性成分占比大于50%的磨玻璃结节或纯实性结节、病理亚型以实性型为主、脏层胸膜浸润、脉管浸润是纵隔淋巴结转移的独立危险因素,具有上述危险因素的患者应行系统性淋巴结清扫术。(2)术前肺CT显示为纯磨玻璃结节、术中快速病理确定为AIS、MIA的患者未发生淋巴结转移,可行系统性淋巴结采样或特异性淋巴结清扫。(3)具有肿瘤直径大于2cm、术前血清CEA>5ng/ml、影像学显示实性成分占比大于50%的结节、术前怀疑脏层胸膜受累等多项危险因素的患者条件允许的建议行PET-CT检查明确是否存在纵隔淋巴结转移。
张家齐[8](2020)在《非小细胞肺癌跳跃性N2转移的临床病理特点》文中研究说明目的肺癌的病理分期,尤其是淋巴结转移状态,对于肺癌患者的预后具有重要指示作用。多项研究结果表明,跳跃性N2转移的非小细胞肺癌患者相较同期别的序贯N2转移患者具有较好的预后。本研究旨在分析本中心非小细胞肺癌跳跃性N2转移患者的临床、病理特点,以期指导肺癌手术治疗的临床决策。方法回顾性研究2017年1月至2018年5月北京协和医院胸外科诊治的120例N2转移的非小细胞肺癌患者的病例资料,并对患者进行生存随访,以相应的统计学方法进行分析。结果相比于序贯转移,跳跃性N2转移患者具有一定的生存优势。年龄在肺癌跳跃性N2转移与序贯转移组间存在统计学差异。跳跃性N2转移的非小细胞肺癌中,右下肺周围型肺癌更为多见,病理类型以腺癌为主,主要生长方式为腺泡样生长;鳞癌和右中肺肺癌发生跳跃性转移的比例较大;跳跃性转移多为单站转移;不同肺叶肺癌具有相应的优先跳跃转移站。结论跳跃性N2转移患者年龄较大;跳跃性转移的非小细胞肺癌多为右下肺周围型肺腺癌;鳞癌及右中肺肺癌更需警惕跳跃性纵隔淋巴结转移;跳跃性转移多为单站N2转移;优先跳跃转移站或许有助于淋巴结切除方式的选择。
康静静[9](2020)在《食管癌术后同步放化疗的作用及PD-L1表达的预后价值立体定向放疗后早期非小细胞肺癌的Nomogram模型及cfDNA对ⅢA-N2期非小细胞肺癌的预后价值》文中进行了进一步梳理第一部分食管癌术后放疗同步紫杉醇+奈达铂方案化疗的初探目的:评估食管鳞癌术后调强放疗(intensity modulated radiotherapy,IMRT)同步紫杉醇+奈达铂每周方案化疗的安全性和初步疗效。材料与方法:自2010年6月至2013年6月共入组52例患者。IMRT临床靶区包括瘤床+相应高危淋巴引流区,放疗总剂量为50~60Gy,2.0Gy/次,5次/周;同步化疗奈达铂25mg/m2第1天+紫杉醇45~50mg/m2第1天,放疗期间每周重复。采用常见不良反应事件评价标准(Common Terminology Criteria for Adverse Events,CTCAE)4.0标准进行不良反应评价,Kaplan-Meier法进行生存分析。结果:全组患者治疗耐受性较好,51例(98%)按既定方案完成放疗,化疗中位周期数为4个,42例(81%)完成≥3周化疗;不良反应以1-2级为主,3级不良反应主要为白细胞下降(29%)、放射性食管炎(10%)和吻合口狭窄(4%),1例患者(2%)出现5级消化道出血。全组患者中位生存时间为38.7个月,1、2、3、4年OS率分别为83%、64%、51%和38%。总复发率为46%,其中局部区域复发率为15%,远处转移率为37%。结论:食管鳞癌术后IMRT同步紫杉醇+奈达铂每周方案化疗安全有效,值得开展大规模前瞻性随机分组研究。第二部分食管癌术后同步放化疗的价值:基于2165例患者的Meta分析目的:本项Meta分析旨在评价同步放化疗(concurrent chemoradiotherapy,CCRT)对食管癌术后患者的作用。材料与方法:系统检索PubMed、PMC、EMBASE、Cochrane对照试验中心注册资料库、中国知网和万方数据库,纳入关于食管癌术后CCRT对比非CCRT的研究。研究终点为总生存(overall survival,OS)、局部区域复发率、远处转移率及毒副反应率的比值比(odds ratio,OR)。结果:本研究纳入13个研究共2165例患者。结果显示术后CCRT可显着改善食管癌患者的OS。术后CCRT组与非CCRT组相比,1、3、5年OS的OR值及其95%的置信区间(confidence interval,CI)分别为1.66(1.30-2.11)、1.50(1.24-1.81)和1.54(1.22-1.94)。术后CCRT组的局部区域复发率显着降低(OR=0.58,95%CI=0.46-0.72),但两组的远处转移率无显着差异(OR=0.94,95%CI=0.68-1.30)。术后CCRT未增加放射性肺炎、吻合口狭窄或重度血液学毒副反应的发生风险,轻度放射性食管炎有所增加,但整体患者耐受良好。结论:本项Meta分析证实食管癌术后CCRT可显着提高局部区域控制、改善患者生存,毒副反应可耐受。第三部分食管鳞癌根治术加辅助放疗后患者PD-L1表达的预后价值目的:程序性细胞死亡配体1(programmed cell death-ligand 1,PD-L1)的表达对食管鳞癌患者的预后作用目前尚存争议,且其中关于接受根治术加术后辅助放疗(radical surgery followed by adjuvant radiotherapy,RSRT)的食管鳞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)患者的研究极少。本研究旨在评估肿瘤细胞(tumor cell,TC)及肿瘤浸润性免疫细胞(tumor-infiltrating immune cell,TIC)的 PD-L1表达对接受RSRT后ESCC患者的预后价值。材料与方法:本研究纳入自1999年3月至2002年12月于我院行RSRT的ESCC患者。采用组织芯片及免疫组织化学技术对TC及TIC的PD-L1表达情况进行检测。应用Kaplan-Meier法进行生存分析及累积复发率分析,Log-rank检验比较组间差异。Cox 比例风险回归模型行单因素和多因素分析。P值<0.05表示有统计学意义。结果:本研究共纳入77例患者。TC和TIC的PD-L1阳性表达率分别为44.2%和42.9%。TC PD-L1阳性组患者的无病生存(disease-free survival,DFS)和无局部区域复发生存(local-regional recurrence-free survival,LRFS)显着低于TCPD-L1阴性组(中位 DFS:11.5个月vs.22.8个月,P=0.029;中位 LRFS:11.5个月vs.28.0个月,P=0.006),且前组患者的总生存(overall survival,OS)及无远处转移生存(distant metastasis-free survival,DMFS)亦明显较差(中位 OS:21.6 个月 vs.29.9个月,P=0.121;中位 DMFS:15.4 个月 vs.24.3 个月,P=0.289)。而TIC PD-L1阳性组与阴性组患者的OS、DFS、LRFS及DMFS均无统计学差异(P均>0.5)。多因素分析结果显男性(HR=3.402,P=0.048)、pN3(HR=4.980,P=0.004)和 TC PD-L1阳性(HR=1.986,P=0.035)为 OS 的独立不良预后因素;pN3(HR=2.826,P=0.044)和TC PD-L1阳性(HR=2.333,p=0.012)亦是DFS的独立不良预后因素。全组患者的复发模式以区域复发及远处转移为主,TC PD-L1阳性患者的累积局部区域复发率显着高于阴性患者(P=0.015)。结论:对接受RSRT的ESCC患者,TC PD-L1表达阳性是独立不良预后因素,也提示了更高的局部区域复发风险。对接受RSRT治疗的TC PD-L1表达阳性的ESCC患者,联合抗PD-1或PD-L1的免疫治疗或优化其放疗靶区及剂量可能会带来更大获益,值得进一步深入研究。第四部分立体定向放射治疗后早期非小细胞肺癌Nomogram预测模型的建立与验证目的:建立并验证预测立体定向放射治疗(stereotactic ablative radiotherapy,SABR)后早期非小细胞肺癌(early stage non-small cell lung cancer,ES-NSCLC)总生存(overall survival,OS)、无进展生存(progression-free survival,PFS)及肿瘤进展时间(time-to-progression,TTP)的 Nomogram 模型。材料与方法:本研究共纳入自2004年至2015年接受SABR治疗的ES-NSCLC患者共714例,中位随访时间为59个月。将所纳入患者按8:2的比例随机分至训练组及测试组,其中训练组用于模型构建。应用索套(least absolute shrinkage and selection operator,LASSO)算法筛选OS、PFS及TTP相关的预测因素,并应用筛选出的预测因素分别构建相对应的Cox 比例风险回归模型,应用Cox模型中的显着预测因素(P<0.05)进行最终Nomogram模型构建。通过一致性指数(concordance indexes,C指数)及校准曲线进行模型验证。采用Kaplan-Meier法计算累积复发率,Gray’s检验比较组间差异。结果:年龄、性别、Charlson 合并症指数(Charlson comorbidity index,CCI)、一氧化碳弥散量(diffusing capacity of carbon monoxide,DLCO)、系统免疫炎症指数(systemic immune-inflammation index,SⅡ)和肿瘤大小均为 OS 及 PFS 的显着预测因素(P均≤0.01),东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)体能状态评分亦为OS的显着预测因素(P=0.01)。肿瘤大小及95%计划靶区接受的最小等效生物剂量(minimum biological equivalent dose to 95%of the planning target volume,PTV D95 BED10)为 TTP 的显着预测因素(P 均<0.01)。预测OS、PFS 及TTP的Nomogram模型的C指数在训练组分别为0.73、0.68和0.60,在测试组分别为0.72、0.66和0.59。肿瘤大小>2.45cm和PTV D95 BED10<113Gy均与肿瘤局部进展及远处转移显着相关。结论:本研究基于大样本数据建立了 SABR治疗后ES-NSCLC患者的OS、PFS及TTP相关的Nomogram模型并进行了模型验证,可准确预测患者的短期及长期预后。各Nomogram模型有助于识别高危患者以协助筛选联合全身系统性治疗的获益人群,从而实现患者的风险分层及个体化治疗。第五部分血浆cfDNA基因突变相关指标:pⅢA-N2期非小细胞肺癌新型独立预后标志物目的:本研究旨在明确pⅢA-N2期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者的预后标志物并分析血浆循环游离DNA(cell-free DNA,cfDNA)基因突变相关指标——突变数量及最高突变频率与患者预后的关系。材料与方法:本研究纳入我院自2012年8月至2013年1月术后病理分期为pⅢA-N2期的NSCLC患者共35例,对患者不同治疗阶段所采集的外周血进行cfDNA基因突变检测。采用HiSeq 3000测序系统(Illumina,San Diego,CA)对患者血浆cfDNA进行测序;Kaplan-Meier法及Log-rank检验行生存分析及组间生存比较,生存评价指标包括总生存(overall survival,OS)、无进展生存(progression-free survival,PFS)、无局部区域进展生存(local-regional progression-free survival,LPFS)及无远处转移生存(distant metastasis-free survival,DMFS);Cox 比例风险模型行单因素及多因素分析。P值<0.05为有统计学意义。结果:共35例患者纳入分析,所有患者中位随访时间为61个月。Cox多因素分析结果显示吸烟(P=0.031)、cfDNA基因突变数量>2(P=0.028)和最高突变频率>2.5%(P=0.045)是PFS的独立预后因素。生存分析结果显示,突变数量>2组患者的 PFS(HR=0.41,P=0.022)及 LPFS(HR=0.26,P=0.003)均显着优于突变数量≤2组患者,两组OS(P=0.893)及DMFS(P=0.255)无显着差异。最高突变频率>2.5%的患者PFS显着优于最高突变频率≤2.5%的患者(HR=0.45,P=0.047),两组间OS(P=0.369)、LPFS(P=0.158)及DMFS(P=0.108)无显着差异。术后放化疗组患者的突变数量显着低于术前组患者(2.5 vs.5,P=0.023),最高突变频率在术后放化疗组及术后组的差异接近有显着统计学意义(1.85%vs.2.6%,P=0.067)。此外,与复发组患者相比,未复发组患者的MET、ALK、APC、PTEN、ERBB4及NF1等基因未发生突变,这些基因多为NSCLC驱动基因或治疗靶基因。结论:吸烟、cfDNA基因突变数量>2和最高突变频率>2.5%是pⅢA-N2期NSCLC患者的独立预后良好因素,cfDNA的基因突变数量和最高突变频率有望成为ⅢA-N2期NSCLC患者的新型预后分子标志物。
周娇,刘志刚,朱苏雨,罗晴,符胜男,刘丰鑫,周继开,夏成程[10](2020)在《Ⅲ-pN2期非小细胞肺癌术后复发模式分析:对术后放疗临床靶区体积范围的建议》文中提出目的:本研究旨在分析Ⅲ-pN2期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者术后化疗后局部复发的高危因素,并依据术后复发部位及频率为该类肺癌术后放疗(postoperation radiotherapy,PORT)临床靶区体积(clinical target volume,CTV)范围提供参考。方法:回顾性分析2013年1月至2016年12月我院105例术后病理证实为Ⅲ-pN2期NSCLC患者的临床资料,分析其局部复发的影响因素,并分析以不同肺叶原发灶及病理证实不同阳性淋巴结区域(lymph node station,LNs)为基础术后化疗后的局部复发模式。结果:多因素分析显示p N2站数(P=0.004)、分化程度(P=0.012)、LN阳性率>1/3(P=0.030)及年龄>55岁(P=0.049)是局部复发的独立预测因素。本研究中50例患者术后出现局部复发(首发或累积),最常见的复发部位依次为同侧肺门(21.0%)、残端(20.0%)、LNs4R(19.0%)、LNs4L(18.1%)、LNs7(15.2%);不同肺叶局部复发情况不同,大部分右侧肿瘤以同侧复发为主,而左侧肿瘤多累及对侧纵隔,尤其是LNs4R (15.8%)。大多数患者(76.0%)局部复发时伴远处转移。结论:建议考虑Ⅲp N2 NSCLC患者的PORT CTV时应根据原发肿瘤所处左、右侧不同肺叶来设计。除支气管残端、同侧肺门及阳性LNs外,左肺PORT CTV常规包括LNs4、LNs7、LNs5及LNs6,右肺PORT CTV常规包括LNs4R及LNs7。
二、影响PN2非小细胞肺癌术后远处转移及预后的因素探讨(论文开题报告)
(1)论文研究背景及目的
此处内容要求:
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景,再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题,并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例:
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
(2)本文研究方法
调查法:该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法:用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法:通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法:通过调查文献来获得资料,从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法:依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法:对研究对象进行“质”的方面的研究,这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法:通过具体的数字,使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法:运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法:这是社会科学用来分析社会现象的一种方法,从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法:通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、影响PN2非小细胞肺癌术后远处转移及预后的因素探讨(论文提纲范文)
(1)pN2期非小细胞肺癌临床病理学特征对于预后预测和术后放疗选择的意义(论文提纲范文)
中文摘要 |
ABSTRACT |
缩略词表 |
前言 |
资料和方法 |
一.研究对象的纳入和排除标准 |
二.随访和研究终点 |
三.辅助治疗的实施方式 |
四.部分临床病理学特征的定义方式 |
五.统计分析方法 |
结果 |
一.患者的一般特征 |
二.患者的术后复发模式 |
三.全组患者生存分析和预后因素分析 |
四.放疗组与未放疗组生存结局对比 |
五.基于IASLC分期的术后放疗疗效探索 |
六.放疗相关的不良反应 |
分析与讨论 |
一.pN2期非小细胞肺癌患者预后预测 |
二.pN2期非小细胞肺癌患者的复发模式分析 |
三.辅助放疗在pN2期非小细胞肺癌患者中的应用 |
四.pN2期非小细胞肺癌患者综合治疗体系的演变与展望 |
五.研究缺陷 |
结论 |
参考文献 |
附图 |
致谢 |
文献综述 PN2期非小细胞肺癌临床病理学特征对于预后预测和术后放疗选择的意义 |
参考文献 |
(3)非小细胞肺癌单站N2淋巴结转移相关因素分析及基于影像组学的预测模型构建(论文提纲范文)
缩略词表 |
中文摘要 |
英文摘要 |
第一部分 非小细胞肺癌单站N_2淋巴结转移相关因素分析及多因素logistic回归模型建立 |
前言 |
材料与方法 |
结果 |
讨论 |
第二部分 基于影像组学的非小细胞肺癌单站N_2淋巴结转移的预测模型构建 |
前言 |
材料与方法 |
结果 |
讨论 |
结论 |
参考文献 |
综述 非小细胞肺癌纵隔淋巴结术前评估及外科手术治疗的研究现状综述 |
参考文献 |
攻读学位期间获得的学术成果 |
致谢 |
(4)RNSCLC-PRSP软件预测可切除T1-3N0-2M0非小细胞肺癌患者预后风险及生存(论文提纲范文)
摘要 |
abstract |
序言 |
资料与方法 |
1. 资料 |
2. 方法 |
结果 |
讨论 |
结论 |
参考文献 |
综述 可切除非小细胞肺癌预后影响因素 |
参考文献 |
攻读学位期间研究成果 |
缩略词 |
附录 |
参考文献 |
致谢 |
(5)肺腺癌淋巴结转移与临床病理特征和肿瘤标志物关系分析(论文提纲范文)
摘要 |
Abstract |
主要英文缩略词表 |
前言 |
1 资料与方法 |
2 结果 |
3 讨论 |
4 结论 |
参考文献 |
综述 肺腺癌淋巴结转移的相关因素及术前诊断和术中清扫研究进展 |
参考文献 |
个人简历及研究生在读期间发表论文 |
致谢 |
(6)Ⅲ-pN2期非小细胞肺癌根治术后综合治疗分析及局部复发模式探索(论文提纲范文)
摘要 |
Abstract |
主要缩略词中英文对照索引 |
第1章 前言 |
第2章 材料与方法 |
2.1 入组标准 |
2.2 排除标准 |
2.3 一般临床资料 |
2.4 治疗情况 |
2.5 随访情况 |
2.6 评价指标 |
2.7 统计学方法 |
第3章 结果 |
3.1 临床特征及相关性分析 |
3.2 局部复发与远处转移 |
3.3 LRFS及 OS |
3.4 pN2 亚组及LRFS |
3.5 183例患者LRFS单因素及多因素分析 |
3.6 POCT组及POCRT组的局部复发模式图 |
3.7 POCT组术后不同阳性淋巴结为基础的局部复发模式 |
第4章 讨论 |
第5章 结论 |
参考文献 |
综述 |
参考文献 |
攻读硕士学位期间研究成果 |
致谢 |
(7)cN0期周围型肺腺癌患者术后纵隔淋巴结转移的相关危险因素分析(论文提纲范文)
摘要 |
abstract |
英文缩略词对照表 |
绪论 |
第1章 前言 |
第2章 综述 |
第3章 资料和方法 |
3.1 研究对象 |
3.2 临床资料收集与分组 |
3.3 数据统计分析 |
第4章 结果 |
4.1 46 例CN0周围型肺腺癌术后纵隔淋巴结转移患者的一般情况 |
4.1.1 术前评估阶段患者一般情况 |
4.1.2 患者术后的病理情况 |
4.2 46 例CN0周围型肺腺癌纵隔淋巴结转移患者的淋巴结转移情况 |
4.3 入组的458例临床CN0期周围型肺腺癌患者一般情况 |
4.3.1 术前评估阶段患者一般情况 |
4.3.2 患者术后的病理情况 |
4.4 458 例CN0患者单因素及多因素分析结果 |
4.5 76 例CN0周围型肺腺癌术后淋巴结转移患者的一般情况 |
4.5.1 术前评估阶段患者一般情况 |
4.5.2 患者术后的病理情况 |
4.6 76 例CN0患者单因素及多因素结果 |
第5章 讨论 |
5.1 影像学病变实性成分占比与纵隔淋巴结转移 |
5.2 病变大小与纵隔淋巴结转移 |
5.3 术前血清癌胚抗原(CEA)与纵隔淋巴结转移 |
5.4 病理亚型与纵隔淋巴结转移 |
5.5 脏层胸膜浸润与纵隔淋巴结转移 |
5.6 脉管浸润、小气管壁、神经浸润与纵隔淋巴结转移 |
5.7 KI-67 表达程度与纵隔淋巴结转移 |
5.8 非纵隔淋巴结转移的危险因素 |
第6章 结论 |
参考文献 |
作者简介 |
科研成果 |
致谢 |
(8)非小细胞肺癌跳跃性N2转移的临床病理特点(论文提纲范文)
中文摘要 |
英文摘要 |
引言 |
研究对象与方法 |
结果 |
讨论 |
结论 |
参考文献 |
附录/综述 非小细胞肺癌跳跃性N2转移的临床病理特点及研究展望 |
参考文献 |
中英文缩略词 |
攻读学位期间发表文章 |
致谢 |
(9)食管癌术后同步放化疗的作用及PD-L1表达的预后价值立体定向放疗后早期非小细胞肺癌的Nomogram模型及cfDNA对ⅢA-N2期非小细胞肺癌的预后价值(论文提纲范文)
中英文缩略词 |
中文摘要 |
Abstract |
论文第一部分 食管癌术后放疗同步紫杉醇+奈达铂方案化疗的初探 |
前言 |
材料与方法 |
结果 |
讨论 |
参考文献 |
论文第二部分 食管癌术后同步放化疗的价值:基于2165例患者的Meta分析 |
前言 |
材料与方法 |
结果 |
讨论 |
参考文献 |
论文第三部分 食管鳞癌根治术加辅助放疗后患者PD-L1表达的预后价值 |
前言 |
材料与方法 |
结果 |
讨论 |
参考文献 |
论文第四部分 立体定向放射治疗后早期非小细胞肺癌Nomogram预测模型的建立与验证 |
前言 |
材料与方法 |
结果 |
讨论 |
参考文献 |
论文第五部分 血浆cfDNA基因突变相关指标:pⅢA-N2期非小细胞肺癌新型独立预后标志物 |
前言 |
材料与方法 |
结果 |
讨论 |
参考文献 |
附录 |
基金资助 |
已发表论文 |
文献综述 ctDNA检测在肺癌诊疗中的探索及应用 |
参考文献 |
致谢 |
个人简历 |
(10)Ⅲ-pN2期非小细胞肺癌术后复发模式分析:对术后放疗临床靶区体积范围的建议(论文提纲范文)
1 资料与方法 |
1.1 患者特征及入选标准 |
1.2 治疗 |
1.2.1 手术 |
1.2.2 术后化疗 |
1.3 随访 |
1.4 评价指标 |
1.5 统计分析 |
2 结果 |
2.1 临床资料 |
2.2 局部复发与远处转移 |
2.3 LRFS单因素及多因素分析 |
2.4 不同原发灶部位的局部复发模式 |
2.5 术后不同阳性淋巴结为基础的局部复发模式 |
3 讨论 |
四、影响PN2非小细胞肺癌术后远处转移及预后的因素探讨(论文参考文献)
- [1]pN2期非小细胞肺癌临床病理学特征对于预后预测和术后放疗选择的意义[D]. 金佳男. 浙江中医药大学, 2021
- [2]术后放疗在Ⅲ(pN2)期EGFR基因野生型肺腺癌辅助化疗患者中价值[J]. 贺春语,马聪,陈慧静,聂新,李鹏,吴小源,张成娟,王总飞,刘宝兴,刘如,葛红. 中华放射肿瘤学杂志, 2021(05)
- [3]非小细胞肺癌单站N2淋巴结转移相关因素分析及基于影像组学的预测模型构建[D]. 张立人. 昆明医科大学, 2021(01)
- [4]RNSCLC-PRSP软件预测可切除T1-3N0-2M0非小细胞肺癌患者预后风险及生存[D]. 张云魁. 苏州大学, 2020(06)
- [5]肺腺癌淋巴结转移与临床病理特征和肿瘤标志物关系分析[D]. 刘帅帅. 郑州大学, 2020(02)
- [6]Ⅲ-pN2期非小细胞肺癌根治术后综合治疗分析及局部复发模式探索[D]. 周娇. 南华大学, 2020(01)
- [7]cN0期周围型肺腺癌患者术后纵隔淋巴结转移的相关危险因素分析[D]. 李策. 吉林大学, 2020(08)
- [8]非小细胞肺癌跳跃性N2转移的临床病理特点[D]. 张家齐. 北京协和医学院, 2020(05)
- [9]食管癌术后同步放化疗的作用及PD-L1表达的预后价值立体定向放疗后早期非小细胞肺癌的Nomogram模型及cfDNA对ⅢA-N2期非小细胞肺癌的预后价值[D]. 康静静. 北京协和医学院, 2020
- [10]Ⅲ-pN2期非小细胞肺癌术后复发模式分析:对术后放疗临床靶区体积范围的建议[J]. 周娇,刘志刚,朱苏雨,罗晴,符胜男,刘丰鑫,周继开,夏成程. 肿瘤预防与治疗, 2020(01)