一、不同剂量重组葡激酶治疗幼猪急性脑梗死对凝血和纤溶功能的影响（论文文献综述）
闫涛[1]（2012）在《他汀类药物联合普罗布考或阿司匹林对缺血性脑卒中的影响》文中进行了进一步梳理目的：观察他汀类药物联合普罗布考或者阿司匹林在治疗缺血性脑卒中和预防其复发中的作用。方法：1.他汀类药物和普罗布考联合用药对缺血性脑卒中的治疗作用：随机选择我院首次发生急性缺血性脑卒中患者162例（病例来源于三级甲等脑系科专科医院神经内科）为受试对象,符合全国第四届脑血管病学术会议修订的缺血性脑卒中诊断标准,全部经头颅CT、MRI检查确诊。签署知情同意书并确定排除标准。162名受试者中的90例患者,随机分为阿托伐他汀+普罗布考组（n=30）,阿托伐他汀组（n=30）,对照组（n=30）,3组患者入院时各项临床指标差异均无显着性意义,共观察6个月。分别于治疗前、治疗后检测3组患者血脂[总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）]、高敏C反应蛋白（hs-CRP）、妊娠相关血浆蛋白（PAPP-A）水平,并进行颈动脉超声检测颈动脉内-中膜厚度（intima-media thickness IMT）,及颈动脉内膜粥样硬化斑块,计算斑块面积。同时对患者入院时及1个月时进行神经功能缺损程度评分,并分析hs-CRP与美国国立卫生研究院卒中量表（National institutes of health stroke scale,NIHSS）评分和日常生活活动量表Barthel指数（Barthel Index,BI）的相关性。162名受试者中的另外72例患者,随机分为辛伐他汀+普罗布考组（n=37）和辛伐他汀组（n=35）。两组患者入院时各项临床指标差异均无显着性意义,共观察1个月,分别于治疗前、治疗后检测颈动脉管腔直径、收缩期峰值血流速度（SV）、舒张期峰值血流速度（DV）、阻力指数（RI）、氧化低密度脂蛋白（oxLDL）、超氧化物歧化酶（SOD）及丙二醛（MDA）水平。2.他汀类药物和阿司匹林联合用药对缺血性脑卒中的治疗作用：随机选择我院首次发生急性脑卒中患者168例（病例来源于三级甲等脑系科专科医院神经内科）为受试对象,符合全国第四届脑血管病学术会议修订的缺血性脑卒中诊断标准,全部经头颅CT、MRI检查确诊。签署知情同意书并确定排除标准。将168例患者随机分为阿托伐他汀+阿司匹林组（n=84）和阿托伐他汀组（n=84）两组。两组患者入院时各项临床指标差异均无显着性意义,观察两组患者在缺血性脑卒中症状出现后48h的复发情况,治疗6个月后的生活活动能力,血脂水平变化,及两组患者在住院期间及随访半年内脑血管病事件的发生情况。结果：1.阿托伐他汀+普罗布考治疗后TC、TG、LDL-C水平显着降低（P<0.01）,HDL-C水平显着升高（P<0.01）；颈动脉IMT及颈动脉内膜斑块面积减小（P<0.01）：PAPP-A和hs-CRP水平显着降低（P<0.01）；各项指标均较阿托伐他汀单用改善明显（P<0.05）。两组患者治疗后神经功能缺损程度评分有显着差异（P<0.01）,联合用药对神经功能的影响更佳。相关性分析显示,hs-CRP水平与入院时及治疗1个月时病情的严重性显着相关。辛伐他汀+普罗布考治疗后颈动脉管腔直径、收缩期峰值血流速度（SV）、舒张期峰值血流速度（DV）均升高（P<0.05）,阻力指数（RI）降低（P<0.05）、氧化低密度脂蛋白（oxLDL）、丙二醛（MDA）水平降低（P<0.05）超氧化物歧化酶（SOD）水平升高（P<0.05）,而辛伐他汀组的以上各项观察指标在治疗前后无明显变化（P>0.05）。2.阿托伐他汀+阿司匹林联合用药可降低患者急性发病后48h缺血性脑卒中事件的再发率,效果优于阿托伐他汀组（P<0.05）。治疗6个月后,阿托伐他汀+阿司匹林组TC、TG、LDL-C水平显着降低（P<0.01）,HDL-C水平显着升高（P<0.01）,较阿托伐他汀单用改善明显（P<0.05）；阿托伐他汀+阿司匹林组生活活动能力高分值患者（ADL1,ADL2）所占比例高于阿托伐他汀组（P<0.05）。患者在住院期间及随访半年内脑血管病事件的发生率均较治疗前和他汀类单独用药治疗组改善明显（P<0.05）。结论：短期使用他汀类药物结合普罗布考或者抗血小板类药物与单用他汀类药物均能对缺血性脑卒中有显着疗效,可能起到改善血管内皮功能,稳定动脉粥样硬化斑块,调节血脂,提高患者的生活能力,降低不良脑血管事件的再发率等作用。加用普罗布考或者抗血小板药物可以发挥更显着的疗效。
冯光[2]（2012）在《颅内动脉机械取栓装置的研制及实验研究》文中研究说明概述脑卒中是全球第二死亡原因,其中约80%是由动脉阻塞引起的局灶性缺血性脑卒中引起,是引起病人致死致残的主要原因。在缺血性脑卒中患者中,主要由较大血管（直径>2mm）栓塞所致,这种较大血管闭塞形成的脑梗死称为栓塞性脑梗死,其致死率在53%-92%。据统计我国每年有325万人新发生脑血栓。因此寻求一种新的、安全有效的治疗方式,提高此类疾病的治愈率将尤为重要。对于颅内动脉栓塞性脑梗死的治疗目前经静脉和（或）动脉内重组人组织型纤溶酶原激活剂（Rt-PA）药物溶栓已经显示出能够改善神经系统预后的效果,但由于动静脉溶栓时间窗短,血管再通的时间长,溶栓症状性脑出血率高,以及一些患者不适合溶栓治疗,因此仅有4.5%-6.3%的患者能够接受溶栓治疗,基于这种情况如何以更短的时间、最小的风险使血管再通是治疗血栓栓塞性脑梗死的关键。目前机械装置取栓为栓塞性脑梗死的患者提供了一种新的治疗手段,因其具有血管再通率高、治疗时间窗长,相关并发症发生率低以及血管再通所需时间短等优势受到了越来越多的关注,成为近年血管内治疗领域研究的热点。这些颅内血管取栓装置的研制及治疗技术多处于研究阶段,一些已经处于Ⅰ、Ⅱ期临床试验阶段。目前国内外用于治疗急性栓塞性脑梗死的取栓装置仅有美国FDA认证的MERCI取栓器和去年刚刚应用于临床的Permumbra负压吸引取栓系统,应用临床病例有限,价格昂贵,更为关键的问题是,这些机械取栓系统均无远端保护装置,有的还需阻断血流,使得脑出血,远端血管再次梗塞的发生机率较高,因此研制出更为安全有效的机械取栓装置尤为必要,将使栓塞性脑梗死血管内治疗发生质的飞跃。基于此我们与湖南埃普特医疗器械有限公司合作研制出结构完善、价格合理具有血栓取出和远端保护一体化的新型颅内动脉取栓装置并进行相关实验研究,以验证取栓装置的安全性、有效性,探讨机械性取栓的时间窗及优势,为颅内动脉取栓装置应用于临床提供理论依据和安全保证,加快国产颅内动脉取栓装置的临床应用步伐,推动急性栓塞性脑梗死机械取栓技术的开展,提高此类疾病的治愈率和改善预后。本课题研究分两大部分,第一部分为颅内动脉机械取栓装置的研制和动物模型的建立,实验分两步进行：实验研究一颅内动脉机械取栓装置的研制及体外实验研究；实验研究二适合机械性取栓的急性栓塞性脑梗死动物模型的建立与评价。第二部分为颅内动脉机械取栓装置取栓的动物实验研究,实验分两步进行：实验研究一急性血栓栓塞性脑梗死机械性取栓疗效评价的对比实验研究；实验研究二急性栓塞性脑梗死不同时间窗取栓后磁共振弥散成像及脑组织中BDNF蛋白表达变化的动物实验研究。第一部分颅内动脉机械取栓装置的研制和动物模型的建立实验研究一颅内动脉机械取栓装置的研制及体外实验研究目的：开发研制出一种具有取栓和远端保护一体化的颅内动脉取栓装置。方法：与湖南埃普特医疗器械有限公司合作,以镍钛合金丝和铂铱合金为材料,克服目前美国Merci取栓器械的不足,更新设计理念,应用精密编织机和激光焊接机械编织成一种可调控直径大小具有斜面结构的取栓网篮,并利用高密度聚乙烯（HDPE High-density polyethylene）、聚四氟乙烯（PTFE polytetrafluoroethylene）、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯塑料（ABS Acrylonitrile Butadiene Styrene plastic）、聚碳酸脂（PC Polycarbonate）、铂钨合金（PtW）等材料生产出与之匹配的导引管、收集管、导引导丝、装载器及控制手柄等输送取栓控制系统。并进行取栓装置的体外模拟实验。按照医疗器械国家推荐标准YY0450.1项目中力学检测要求进行取栓装置外观、X射线探测性、网篮密度和断裂力、弯曲、破裂、连接强度等物理性能检测试验；按照中国医药行业标准GB/T16886.1.2.4.11项目中医疗器械生物学评价要求进行溶血、毒性、致敏、热源反应等生物学检测。结果：通过体外模拟实验证实可控的取栓网篮可以有效的取出血管内血栓,并具有远端保护功能,避免血栓碎片栓塞远端血管,增加了取栓的安全性,取栓输送控制系统顺畅。取栓装置力学检测结果显示外观无扭结、腐蚀、折痕等非自然弯曲,各部件示标在X线下具有可视性。取栓网篮断裂力>5N,网篮网孔最大直径小于0.4mm。破裂试验无破裂痕迹,弯曲试验无缺陷及损坏痕迹,连接强度达到行业标准；生物学检测未发现明显过敏、溶血、发热及毒性反应,具有良好的生物相容性。结论：颅内动脉取栓装置设计理念先进,结构合理,生产技术和工艺达到国内外同类产品领先水平。本装置具有取栓和远端保护一体化的优势,未见相关报道,有自主知识产权,体外实验安全有效,为其进行相关的动物和临床试验提供了可靠保证。实验研究二适合机械取栓的急性栓塞性脑梗死动物模型的建立与评价目的建立适合动脉内机械取栓的近似于人急性栓塞性脑梗死的动物模型,并对模型及取栓效果进行评价。方法30只新西兰大白兔行一侧颈总动脉结扎,一侧颈总动脉血流临时阻断凝血酶注入法制作急性栓塞性脑梗死模型。应用数字减影血管造影（DSA）、脑磁共振弥散成像（DWI）、经颅多普勒（TCD）及病理检查来评价模型建立的效果。取制膜成功的新西兰兔20只,按随机数字表法分为非治疗组和取栓治疗组,每组10只,非治疗组不作任何治疗,取栓组于栓塞后6h应用颅内动脉取栓装置取栓。分别于栓塞前、栓塞后1h、栓塞后6h行TCD检查记录右侧大脑中动脉平均流速；于栓塞后6h、24h行磁共振弥散成像记录ADC值。非治疗组栓塞24h后处死动物并取脑5只行TTC染色、5只行HE染色及组织切片应用光学、电子显微镜观察病理变化。取栓组取栓后行DSA检查了解血管再通情况,比较两组不同时段磁共振表观弥散系数（ADC）、大脑中动脉流速（Vmca）的变化情况。结果：30只新西兰大白兔造膜后行DSA显示栓塞侧颈总动脉的闭塞率为83%。栓塞6h DWI显示梗塞灶,24h病理检查TTC染色可见梗死区,光镜下梗死区可见脑组织水肿,神经细胞发生凝固性坏死,核固缩、消失,神经细胞和胶质细胞明显减少甚至消失。电镜神下可见神经元形态、结构破坏,细胞器肿胀明显,部分线粒体空泡化,星形细胞足板空泡化,内皮细胞核变性坏死。取栓后栓塞血管再通率80%,栓塞前后、取栓前后Vmca的比较有统计学意义（栓塞前后：P=0.000;取栓前后：P=0.000）,栓塞后6h取栓组Vmca为42.28±1.92cm/s,非治疗组Vmca为29.02±1.72cm/s,两组间Vmca比较有统计学意义（F=47.490P=0.000）；取栓组取栓后ADC值呈上升趋势,非治疗组ADC值下降,栓塞后24h取栓组ADC值为0.81±0.08,非治疗组ADC值为0.56±0.10,两组ADC值比较有统计学意义（P=0.000）。结论：应用血流临时阻断凝血酶注入法制作适合机械取栓的急性动脉栓塞动物模型的成功率高,模型稳定,重复性好,适用于颅内动脉取栓装置的实验研究和疗效评价。第二部分颅内动脉机械取栓装置取栓的动物实验研究实验研究一急性血栓栓塞性脑梗死机械取栓疗效评价的对比实验研究目的通过实验研究论证国产颅内动脉取栓装置取栓的有效性及安全性,与动脉内溶栓比较探讨机械取栓的优势,为颅内动脉取栓装置应用于临床提供理论依据。方法采用血流临时阻断凝血酶注入法制备适合机械取栓的兔急性栓塞性脑梗死模型30只,按随机数字表法分为非治疗组、溶栓组、机械取栓组,治疗组于栓塞后3h分别应用颅内动脉取栓装置行机械取栓和应用重组人组织型纤溶酶原激活剂（Rt-PA）动脉内溶栓,取、溶栓前后行数字减影血管造影（DSA）了解血管再通情况,行经颅多普勒（TCD）记录大脑中动脉流速（VMCA）变化情况。各组分别于栓塞后3h、6h、8h、12h、24h行磁共振弥散成像（MR-DWI）比较各组间表观弥散系数（ADC）的差异；治疗组于24h行头颅CT平扫检查了解治疗后颅内并发症发生情况。治疗结束24h时行神经功能评分,磁共振及CT检查结束后处死动物取栓塞取栓部位血管行病理光镜、电镜观察,断头取脑行脑组织切片的光镜电镜病理学观察。结果取栓、溶栓组的血管再通率分别是80%,20%,再通率的差异有统计学意义（P=0.025）,两组治疗后VMCA的比较有统计学意义（P=0.000）；取栓部位血管病理光镜及电镜观察提示血管内皮细胞排列整齐,无血管内皮损伤表现；头颅CT检查提示取栓组未见颅内出血情况,溶栓组颅内出血的发生率为10%；取栓组与溶栓组、非治疗组12h、24h时磁共振ADC值的比较差异均有统计学意义（P均<0.05）,其它各时间点两组ADC值的比较差异均无统计学意义（P均>0.05）；取栓组取栓后ADC值呈上升趋势,溶栓组、非治疗组ADC值呈下降趋势；取栓组神经功能缺陷评分明显高于溶栓组和非治疗组,与溶栓组和非治疗组比较差异具有统计学意义（溶栓组：P=0.003；非治疗组：P=0.001）；光镜和电镜检查发现取栓组脑组织神经元形态未见明显异常,星形细胞足板轻度空泡化,神经元损伤较轻微；溶栓组细胞器度中-重度肿胀,血管腔受压,星形细胞足板空泡化,星形胶质细胞水肿,神经元损伤明显；非治疗组脑神经元形态、结构破坏,染色质边集,核固缩、碎裂,核膜溶解、消失,星形细胞足板明显空泡化,血管腔受压变窄,内皮细胞核变性。结论实验证实颅内动脉取栓装置取栓能够迅速恢复闭塞动脉血流,有效提高了闭塞动脉的再通率,早期取栓后可挽救缺血性损伤的脑组织,是急性血栓栓塞性脑梗死安全、有效的治疗方式,治疗效果优于目前应用的血管内治疗方法,具有很好的临床应用前景。实验研究二急性栓塞性脑梗死不同时间窗取栓后磁共振弥散成像及脑组织中BDNF蛋白表达变化的动物实验研究目的：应用国产颅内动脉取栓装置对兔急性栓塞性脑梗死行机械取栓,研究分析不同时间窗取栓后磁共振弥散加权成像ADC值、梗死体积及脑组织中脑源性神经营养因子表达的变化,探讨颅内动脉取栓装置机械取栓的效果和治疗的时间窗。方法：采用血流临时阻断凝血酶注入法制备适合机械取栓的兔急性血栓栓塞性脑梗死模型25只,按随机数字表法分为非治疗组（不作任何治疗）、3h机械取栓组、6h机械取栓组、8h机械取栓组、12h机械取栓组（分别于制模成功后3h、6h、8h、12h在DSA引导下经股动脉插管应用颅内动脉取栓装置行机械取栓）,每组5只,各组分别在3h、6h、8h、12h、24h行磁共振弥散加权成像,计算各时段表观弥散系数（ADC）和梗死体积。检查结束后处死动物,断头取脑免疫组化法观察脑组织中BDNF蛋白表达变化并行脑组织切片的光镜电镜病理学观察。结果：非治疗组、12h取栓组在急性期内ADC值逐渐降低,梗死体积逐渐扩大,而3h、6h、8h取栓组在急性期取栓后ADC值逐渐上升,梗死体积缩小；3h、6h、8h取栓组梗塞体积在12h、24h较非治疗组同时段分别缩小10.4%、9.8%、5.1%和18.7%、15.9%、10.6%。梗死后24h,与非治疗组和12h取栓组比较,3h、6h和8h取栓组ADC值较高,梗死体积较低,差异均有统计学意义（P值均<0.05）；与8h取栓组比较,3h、6h取栓组ADC值较高,梗死体积较低,ADC值的差异均有统计学意义（3h：P=0.000；6h：P=0.000）,梗死体积的差异无统计学意义（3h：P=0.699；6h：P=1.000）；与6h取栓组比较,3h取栓组ADC值较高,梗死体积较低,ADC值差异无统计学意义（P=0.235）,梗死体积的差异无统计学意义（P=1.000）。24h BDNF蛋白表达结果显示：3h、6h和8h取栓组BDNF表达明显高于12h取栓组和非治疗组,差异均有统计学意义（P值均<0.05）；3h取栓组BDNF蛋白表达高于6h、8h取栓组,3h取栓组与6h、8h取栓组BDNF蛋白阳性细胞表达数的比较有统计学意义（P值分别为：0.002；0.000）,6h与8h取栓组间的比较无统计学意义（P=0.580）。光镜和电镜检查发现3h取栓组脑组织神经元形态未见明显异常,神经元损伤较轻微呈轻度改变；6h和8h取栓组神经元有明显损伤,部分神经元变性,呈中度改变；非治疗组神经元形态、结构破坏,神经元细胞广泛坏死呈重度改变。结论：栓塞性脑梗死早期应用颅内动脉取栓装置取栓可减轻脑缺血性损伤的程度,机械取栓是急性栓塞性脑梗死有效的治疗方式。机械取栓因其有快速恢复血流的特点适当地延长了治疗的时间窗,超早期治疗是机械取栓的最佳治疗时机,8小时内的取栓均有治疗意义；DWI是动态观察评价急性脑梗死治疗效果的敏感影像学手段。
冯雷[3]（2012）在《替罗非班联合尿激酶血管内超选择溶栓的实验及临床研究》文中研究指明脑血管疾病（cerebrovascular disease, CVD）是神经系统的常见病和多发病,死亡率占所有疾病的10%,是目前人类因疾病死亡的三大原因之一。在我国,每年死于脑卒中的人数超过100万,占我国人口死因的首位（占22.45%）,50%-70%的存活者留有瘫痪、失语等严重后遗症,给社会和家庭带来沉重负担。脑血管疾病可分为缺血性卒中和出血性卒中。缺血性卒中是目前最常见的,约占中风的80%-90%。缺血性卒中是以脑局部血液循环障碍、血流量减少为特征的一种病变。据统计,缺血性中风70%以上是由颅内或颅外大血管的急性阻塞引起。因此,尽快恢复缺血区的血流灌注是急性缺血性中风治疗的基本原则,溶栓治疗正是在此基础上建立起来的行之有效的方法。传统观念认为早期主要采取溶栓治疗,时间窗为3小时以内,旨在使闭塞动脉再通来恢复缺血区的血流灌注,以拯救尚能存活的脑组织,改善病人预后。目前,以组织型纤溶酶原激活剂为基础的急性溶栓治疗,是唯一通过美国食品及药品管理局认证的方法,已被越来越多的临床医生接受并应用于临床。与此同时也带来了一些溶栓相关的问题,如颅内出血、再闭塞和缺血再灌注损伤等并发症。静脉内溶栓治疗,颅内血管部分或完全再通率,颈内动脉仅10%,大脑中动脉约为25%。出血和血管再闭塞是影响溶栓治疗的主要原因。特别是症状性出血,有较高的发生率（6%）和严重的后果迫使医学工作者对这一方法重新审视。尽管试验结果再次证实了急性期溶栓治疗的疗效,但严格的治疗时间窗限制,却使临床上大多数病人不能从中受益,症状性出血成为急性缺血性脑卒中溶栓治疗应用的最大障碍。PROACT临床试验证实动脉内溶栓治疗对于改善预后有效,并且在血管再通方面有优势,但出血和再通血管的闭塞仍然是主要问题。近年来,随着病理生理过程的进一步认识及药物学、血管内介入治疗技术的发展,血管内溶栓治疗日益受到重视,但仍存在许多不尽完善之处,包括材料的选择、治疗时间窗以及超选择血管内溶栓药物的选择、用量、速率等,都是亟待解决问题。人类缺血性卒中在病因、发病部位、临床表现上有很大变化,因此模拟临床疾病的发病过程,建立稳定、可靠、重复性好、费用低廉、方法简单,发病机制和病理生理类似于人类血栓栓塞性脑梗死,更适用于缺血性脑血管病治疗学及溶栓药物的评价的模型,一直是人们普遍关注的课题。近年来随着实验动物科学的不断发展,该领域的研究已取得了长足的进步。自体血栓栓塞和溶栓治疗模型的建立有利于进一步研究缺血性脑血管病的病理生理改变和治疗效果。脑血管造影、核磁共振弥散成像技术、神经功能缺陷评分和脑梗死体积在脑缺血和溶栓治疗模型中保证实验成功率和准确性,具有重要的作用。血小板在急性缺血性脑病中扮演重要的角色,抗血小板聚集治疗是基本措施。对于血管再通后的再闭塞问题,通过抗血小板或抗凝治疗能够解决,但最佳药物的选择、剂量、用药时间和方式等问题一直存在争议。75%的脑血栓栓子是“白血栓”,即富含血小板和纤维蛋白。急性新鲜的血小板血栓（白色血栓）使用传统的抗凝药（肝素）和溶栓剂（尿激酶等）是无效的。在心血管领域已有大量的临床循证医学证据表明,GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂在急性冠脉综合征（ACS）和经皮冠状动脉介入治疗（PCI）抗栓中的疗效和安全性。血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂是一类新型抗血小板聚集药物,它通过抑制纤维蛋白原（Fg）与GPⅡb/Ⅲa特异性结合,这是引起血小板聚集的最后共同通路,有效地阻止各种途径诱导的血小板聚集,从而达到最大程度的抗血小板作用。近年来,国外GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂已经单独或联合纤溶药物静脉注射用于急性脑缺血疾病改善溶栓治疗效果和防止血管再闭塞,减少溶栓并发症的的发生。临床试验研究证明GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂在急性缺血性卒中中使用无明显增加颅内出血的几率,甚至在心肺旁路手术中使用替罗非班都是安全的。溶栓不可避免的要激活凝血系统,导致缺血性脑卒中溶栓病人血栓再形成,使脑组织灌注不完全或延迟再灌注,微循环功能紊乱,甚至血管再通后闭塞,出现神经功能恶化。有研究发现替罗非班可以抑制微循环血栓形成,减少溶栓后组织无复流现象的发生。在急性大脑中阻塞病人中rtPA联合替罗非班静脉输注可使68%病人阻塞的大脑中动脉再通,随访脑组织缺血性损伤明显减小,神经功能明显改善,症状性出血率大约7%-8%。替罗非班已经常规用于尿激酶动脉内溶栓和机械性取栓的辅助治疗。早期的一项研究使用阿昔单抗,肝素和阿司匹林治疗心肌梗死病人,发现能提高梗塞血管的血流。推测GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂通过使聚集的血小板解聚,改变了血栓的结构,使血栓发生了内源性的溶栓过程。在脑血管病血管内介入治疗过程中血栓栓塞的发生率为3-10%,永久性神经功能损伤的发生率为3-5%。在这类病人溶栓是一个棘手的难题,尤其是在出血性疾病,例如颅内动脉瘤破裂的病人。替罗非班是非肽类小分子,特异性强,生物半衰期短,反复使用不易发生免疫反应。并且其起效快,给药后5分钟对血小板的抑制作用可达96%,停药后4小时内作用消失,血小板功能恢复。Li ebeskind DS等曾静脉内单独使用替罗非班成功治疗一例椎基底动脉急性栓塞rtPA溶栓效果不理想的病人。韩国医生Tae Jin Song在颈内动脉狭窄放置支架后因血栓形成引起颈动脉再阻塞,使用纤溶药物效果不理想,动脉内注射替罗非班后很快血栓溶解,血管再通。最近,有病例报道在破裂或未破裂动脉瘤血管内介入治疗中发生急性缺血性并发症,动脉内超选择注射GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂取得满意效果。以上研究均支持替罗非班有抗血栓形成的功能,动脉内注射安全。动脉内注射替罗非班取得了令人鼓舞的效果,但仅是个案探索,需要进一步的证明效果和安全性。脑源性神经营养因子（Brain-derived neurotrophic factor, BDNF）为生物体内天然的蛋白分子,具有防止神经元死亡功能的一种蛋白质,主要由神经元和神经胶质细胞产生,是神经营养因子家族的重要成员。研究表明,在脑损伤后,除了存在一种主动性的程序性细胞凋亡过程,在耐受细胞内还存在一种平行的主动性神经元存活过程,脑源性神经营养因子（BDNF）就参与了这种主动性神经元存活过程。动物实验研究表明BDNF反应性增强是机体早期神经元对缺血、缺氧的自我保护。脑缺血损伤时,BDNF在梗死灶周围的“半暗区”甚至远隔区域均有显着表达,梗死灶核心BDNF永久性降低；缺血后12h梗死灶边界的内侧BDNF免疫反应性暂时性升高。国内此类报道亦较不一致,但大多集中在12-24h为其表达高峰,48h开始下降,表明BDNF在神经元损伤修复与再生中起重要作用。如果我们针对脑组织局灶性缺血损伤后,早期采取积极有效措施,改善缺血区脑组织的血液循环,防止脑组织缺血区神经元继续变性坏死,提高内源性BDNF表达水平,对脑缺血损伤后神经元的保护有重要意义。目前,缺血性脑病GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂基本是静脉用药,关于动脉内用药的效果、安全性,以及使用剂量,国内外鲜有报道。盐酸替罗非班作为一种高效、高选择性的GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂,作用机制新颖、临床疗效确切、安全性好,是一种极有发展前途的治疗药物。本课题分二部分进行。第一部分为替罗非班联合尿激酶超选择动脉内溶栓的动物实验研究,实验分二步进行：实验一研究了血管内介入技术制作兔大脑中动脉闭塞模型的方法,并评价其技术上的可行性和稳定性；实验二研究了替罗非班联合尿激酶超选择动脉内溶栓治疗兔急性大脑中动脉栓塞的疗效和安全性。采用X线数字减影（DSA）观察动脉内超选择溶栓的血管再通率、核磁共振弥散成像观察相对表观弥散系数（rADC）、改良Bederson评分法观察神经功能缺损。24h后处死动物,经氯化—2,3,5—三苯基四氯唑染色,作光镜病理形态学检查。第二部分研究了替罗非班在临床溶栓治疗中的应用、疗效和安全性,试验分二部分进行：试验一研究了替罗非班联合尿激酶在应用电解弹微簧圈栓塞治疗破裂动脉瘤中并发急性血栓形成经血管内介入溶栓治疗的疗效和安全性；试验二研究了替罗非班联合尿激酶血管内介入治疗颅内静脉窦血栓形成的疗效和安全性。实验研究一介入技术制作兔大脑中动脉闭塞模型的研究目的建立一种家兔大脑中动脉闭塞动物模型并经影像学诊断证实,而后行动脉内超选择接触性溶栓治疗,并评价其技术上的可行性和稳定性。方法用改良腰穿针穿刺并搔刮兔耳动脉内膜形成自体血栓,用眼科手术刀将其切为0.5mm×0.4mm大小备用。分离麻醉固定后的家兔股动脉,将微导管经股动脉插入,在数字减影血管造影（DSA）透射下插入颈内动脉,经微导管注射兔自体动脉血栓建立兔大脑中动脉闭塞模型。采用DSA观察脑血管阻塞情况、MRI观察脑梗死部位、范围、改良Bederson评分法观察神经功能缺损。24h后处死动物,光学显微镜与透射电了显微镜观察病理改变。结果所有家兔成功建立大脑中动脉栓塞模型,脑梗死灶均位于同侧大脑半球,局限于顶叶皮质、皮层下及基底节区,栓塞后的动物均存活24h。24h处死时测量脑梗死体积占对侧大脑半球的（44.08±5.13）%。TCI检查造模前平均流速（Vm）与造模后2h Vm和造模后5h Vm之间均存在显着差异（P=0.000和P=0.000）。造模后2h和造模后5h之间Vm无显着差异（P=0.908）。TTC染色、病理及MRI检查均发现脑组织脑梗死病灶部位一致。结论血管内介入技术制作兔大脑中动脉自体血栓栓塞模型具有创伤小、易存活、栓塞可靠、脑梗死体积适中的优点。具有良好的可重复性和可控性,可用于脑梗死的早期诊断及药物溶栓研究。实验研究二兔急性大脑中动脉栓塞替罗非班联合尿激酶超选择动脉内溶栓的实验研究目的探讨替罗非班联合尿激酶超选择性动脉内溶栓治疗急性大脑中动脉栓塞的疗效和安全性。方法健康雄性成年日本大白兔60只,体重2.5-3.Okg,采用自体血栓栓塞大脑中动脉制成急性脑梗塞模型,随机分为替罗非班组（T组）、尿激酶组（UK组）、替罗非班+尿激酶组（T+UK组）和对照组（C组）,共四组。每组又随即分为两组即A（10只）、B组（5只）,T组：在脑缺血后2h通过颈内动脉内微导管,缓慢推入生理盐水30mL+替罗非班5u g/kg,30min内推完;UK组：在脑缺血后2h通过颈内动脉内微导管,缓慢推入生理盐水30mL+尿激酶20000U/kg,30min内推完；T+UK组：脑缺血后2h通过颈内动脉内微导管,生理盐水15mL+替罗非班3u g/kg及生理盐水15mL+尿激酶10000U/kg交替缓慢推入,30min内推完；CG组：脑缺血后2h经微导管缓慢推入生理盐水30mL,30min内推完。A组采用X线数字减影（DSA）观察动脉内超选择溶栓的血管再通率、核磁共振弥散成像（diffusion-weighted imaging, DWI）观察相对表观弥散系数（relative apparent diffusion coefficient, rADC）、改良Bederson评分法观察神经功能缺损。24h后处死动物,A组经氯化—2,3,5—三苯基四氯唑（TTC）染色测量脑梗死灶的体积,B组行光学显微镜、电子显微镜和脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）免疫组化病理学检查。结果替罗非班+尿激酶组（T+UK组）血管再通率为90%,病理检查未见明显出血。替罗非班+尿激酶组（T+UK组）rADC值与对照组、替罗非班组和尿激酶组之间均存在显着差异（P=0.000,P=0.000和P=0.011）；神经功能缺损评分替罗非班+尿激酶组与对照组、替罗非班组和尿激酶组之间均存在显着差异（P=0.000,P=0.000和P=0.029）；脑梗死面积百分率替罗非班+尿激酶组与对照组、替罗非班组和尿激酶组之间均存在显着差异（P=0.000,P=0.029和P=0.002）。均优于尿激酶组（UK组）、替罗非班组（T组）和对照组（CG组）。免疫组化BDNF显示：替罗非班+尿激酶组（T+UK组）BDNF表达较对照组（C组）、替罗非班组（T组）尿激酶组（UK组）增加,差异具有统计学意义（P=0.000,P=0.000和P=0.001）。电镜结果显示替罗非班+尿激酶组（T+UK组）神经元核形态基本正常,线粒体轻度肿胀,嵴增大。替罗非班组（T组）、尿激酶组（UK组）均显示神经元变性,细胞器中度肿胀,线粒体中度肿胀,嵴增大,数目减少,个别线粒体嵴断裂、消失。对照组（C组）可见神经元核固缩、核染色质溶解,细胞结构消失。结论早期使用替罗非班联合尿激酶对兔超早期脑缺血模型给予动脉内溶栓治疗,其疗效肯定、安全,能完全或部分恢复脑动脉再通,明显减少脑梗塞体积,改善微循环并减少脑出血的发生率,优于单纯尿激酶动脉内溶栓。临床研究一颅内动脉急性血栓形成时替罗非班联合尿激酶超选择动脉内溶栓的临床研究目的研究在颅内破裂动脉瘤行弹簧圈栓塞过程中并发血栓形成,应用替罗非斑联合尿激酶动脉内介入溶栓治疗的疗效和安全性。方法2010年5月至2012年2月有12例颅内动脉瘤破裂患者行弹簧圈介入栓塞治疗过程中并发急性血栓形成,完成动脉瘤栓塞后。于血栓形成1小时内,在DSA监视下,12例患者均给予替罗非班联合尿激酶动脉内超选择溶栓,以及机械性碎栓治疗。每10min行造影观察血管溶通情况,直至血管完全或部分再通。结果本组病人除1例为椎动脉系外,其余均为颈内动脉系统闭塞。溶栓后即刻完全再通9例,术后48h头颅CT无颅内出血,1例轻度神经功能障碍,其余无明显神经功能缺失；1例血管部分再通,少量斑块残留,术后24h头颅CT无颅内出血,有轻度神经功能障碍,恢复期因心肌梗死死亡；1例血管完全再通,术后立即头颅CT示右侧额叶脑出血,左侧肢体瘫痪,保守治疗3月症状改善后出院；1例大部分血管再通,术后24h头颅CT示脑梗塞、急性脑水肿,行去骨瓣减压,术后3月残留右侧肢体偏瘫。结论颅内动脉急性血栓形成,甚至是破裂动脉瘤栓塞过程中急性血栓形成,替罗非班联合尿激酶超选择溶栓治疗是安全、有效的治疗手段。临床研究二替罗非班联合尿激酶超选择静脉窦内溶栓的临床研究目的探讨替罗非斑联合尿激酶超选择颅内静脉窦内溶栓的安全性和有效性。方法对9例颅内静脉窦血栓形成患者行替罗非班联合尿激酶性超选择静脉窦内溶栓、机械性破栓治疗。结果8例患者的症状、体征明显改善,其中头痛消失7例,1例症状改善,死亡1例；出院前8例患者测脑脊液压力正常,血管造影检查证实7例患者静脉窦主干通畅,皮层静脉和深静脉恢复正常;1例部分再通。结论替罗非班联合尿激酶超选择颅内静脉窦内溶栓是安全、有效的治疗手段。
冯雷,潘力,冯光,贺道华,马廉亭[4]（2011）在《介入技术制作兔大脑中动脉闭塞模型的研究》文中提出目的建立一种能用于影像学诊断与动脉内超选择接触性溶栓治疗的脑梗死动物模型,并评价其技术上的可行性和稳定性。方法将兔自体动脉血栓在数字减影血管造影（DSA）指导下经微导管注入颈内动脉,建立兔大脑中动脉栓塞模型。采用DSA观察脑血管闭塞情况,MRI观察脑梗死情况,改良Bederson评分法观察神经功能缺损。24 h后处死动物,进行病理形态学检查。结果成功建立兔大脑中动脉闭塞模型。病理及MRI检查均发现脑组织出现梗死病灶。结论介入技术制作兔大脑中动脉闭塞模型具有创伤小、易存活的优点,可用于脑梗死的早期诊断及临床溶栓研究。
梁朝军[5]（2008）在《一株溶血栓细菌的鉴定及其溶栓活性成分的研究》文中认为心脑血管疾病已成为对人类健康的最大威胁之一。近几十年来,该病的发病率逐渐升高,对溶栓药物的需求大增,因此研制溶栓药具有十分重要的意义。本研究对一株来自青藏高原海拔4300 m的河流泥土的纤溶酶高产菌株DR-929进行鉴定,并对该细菌分泌的纤溶酶进行分离纯化和探索其在动物体内的抗栓、溶栓效果。（1）通过生理生化特征和16S rRNA基因序列分析对菌株DR-929进行了鉴定。生理生化试验结果表明,菌株DR-929与嗜麦芽寡养单胞菌具有高度相似性,其16S rRNA基因序列分析结果显示,菌株DR-929的16S rRNA基因序列与嗜麦芽寡养单胞菌具有同源性,二者在进化分析中被聚为一类,可信度达到99 %。另外,该菌并不产生溶血素,而且其普通肉汤培养物对小鼠也没有毒性。（2）菌株DR-929分泌纤溶酶的液体发酵优化条件为:可溶性淀粉2.0 %,黄豆粉1.0 %,NaCl 1.0 %, CaCl2 0.02 %,MgSO4 0.05 %,种龄36 h,发酵时间4 d,初始pH 8.0或9.0,温度25℃,装样量30 mL,接种量5 %或6 %,经优化发酵条件后活力达188.66 IU/mL。（3）经硫酸铵盐析、疏水层析、Q FF阴离子交换层析以及G-75葡聚糖凝胶过滤层析等步骤,分离纯化得到菌株DR-929分泌的纤溶酶,其在SDS-PAGE凝胶电泳胶上呈单一均匀的条带,纯化倍数为271.5倍,回收率为24.5 %,活性为7003.8 IU/mg（以尿激酶为标准）。（4）菌株DR-929分泌的纤溶酶的分子量为28300 Da,最适反应温度和最适反应pH分别为45℃和pH 8.0,其在45℃温度下稳定,并且在pH 5.0～9.0范围内也比较稳定。另外,该纤溶酶是一种金属蛋白酶,活性能被EDTA完全抑制,而PMSF不影响其活性。该酶也属于纤维蛋白溶解酶类,其不具有纤维蛋白溶酶原激活剂的功能。（5）采用小鼠抗凝血模型、大鼠静脉血栓形成模型和兔颈动脉血栓模型探索了菌株DR-929分泌的纤溶酶（FA-Ⅰ）分别经口服、肠道给药和静脉注射后在体内的药效。结果显示:FA-Ⅰ明显延长凝血时间（CT）、凝血酶原时间（PT）、活化的部分凝血活酶时间（APTT）和凝血酶时间（TT）（P<0.05或P<0.01）,显着降低优球蛋白溶解时间（ELT）和纤维蛋白原（FIG）含量（P<0.01）,并且能改善血液流变状态。表明FA-Ⅰ无论静脉注射还是口服均能达到抗栓、溶栓效果。综上所述,本研究中菌株DR-929分泌的纤溶酶可能是一种新型的纤维蛋白溶解酶,其体内溶栓效果表明不但有望开发成实用的静脉注射溶栓药物,而且可以开发成安全的口服溶栓药物或保健品。
王成虎,施海彬,刘圣,周春高,李麟荪[6]（2007）在《重组葡激酶动静脉途径溶栓治疗犬急性脑梗死对照研究》文中指出目的研究重组葡激酶（r-Sak）经不同途径溶栓治疗犬急性脑栓塞的疗效、并发症及对凝血纤溶系统的影响。方法成年毕格犬24条,随机分为对照组、r-Sak动脉组、r-Sak静脉组。用介入技术建立犬急性脑栓塞模型,栓塞后5h（静脉3h）行脑血管造影观察被栓塞的左颈内动脉通畅情况,继而经成功栓塞的左颈内动脉或股静脉于30min内注入r-Sak行溶栓治疗（r-Sak组:r-Sak10000u/kg;对照组:生理盐水10ml）。治疗后30、60和120min分别测定凝血指标并再行脑血管造影观察栓塞血管的再通情况,24h内对犬作行为学观察,24h后处死动物行病理检查。结果溶栓后2h对照组、r-Sak动脉组和r-Sak静脉组的血管再通率分别为0.0%、93.3%和37.5%,两治疗组与对照组比较差异有统计学意义（P<0.05）;3组完全再通的比率分别为0%、60%和6.7%;血管再通率和完全再通率于动脉组明显高出静脉组（P<0.05）。r-Sak两组对凝血纤溶系统影响的比较无明显差异。24h内无严重并发症。结论重组葡激酶具有较强的血栓溶解作用,动脉途径给药比静脉法更能有效溶解脑内血栓。
王成虎[7]（2007）在《重组葡激酶动脉内溶栓治疗犬急性脑栓塞的实验研究》文中指出目的研究重组葡激酶（rSaK）经不同途径治疗犬急性脑栓塞的疗效、并发症及对凝血纤溶系统的影响，并同尿激酶进行比较。方法成年毕格犬40条，随机分为对照组（生理盐水20ml）、r-Sak动脉组、r-Sak动静脉联合组、r-Sak静脉组、UK动脉组。用介入技术建立犬急性脑栓塞模型，栓塞后5h（静脉3h）行脑血管造影观察所栓塞血管的通畅情况，经左颈内动脉或股静脉于30min内注入药物行溶栓治疗（对照组：生理盐水20ml；r-Sak组：r-Sak10，000 u／kg；UK组：UK10，000u／kg）。治疗后30、60、120min测定凝血指标并行脑血管造影观察栓塞血管的再通情况，24h后作行为学观察并处死动物行病理检查。结果溶栓后2h对照组、r-Sak动脉组、动静脉联合组、静脉纽与Uk组的血管再通率分别为0.0％、93.3％、92.8％、37.5％和33.3％，各组与对照组比较有显着性差异（P＜0.05）；完全再通的比率分别为0％、60％、57.1％、6.7％和6.0％；血管再通率和完全再通率在动脉组及动静脉联合组均明显高于静脉组和UK组（P＜0.05），但两者之间无统计学差异（P＞0.05）。r-Sak各组之间对凝血纤溶系统的影响无明显差异。24h后动物均存活，无严重并发症的发生。结论重组葡激酶比UK具有较强的血栓溶解作用，动脉组和动静脉组比静脉组更能有效溶解脑内血栓。
刘圣,施海彬,张鹏,王成虎,周春高,李麟荪[8]（2007）在《重组葡激酶动脉内溶栓治疗犬急性脑梗死的量效研究》文中认为目的比较动脉内注射不同剂量重组葡激酶（r-Sak）溶栓治疗犬急性脑梗死的疗效和并发症,以探讨其相对合理的治疗剂量。方法成年比格犬24条,用介入技术建立犬脑栓塞动物模型,随机分为对照组（生理盐水10 ml）、小剂量组（r-Sak 5 000 u/kg）、中剂量组（r-Sak 10 000u/kg）和大剂量组（r-Sak 20 000 u/kg）。栓塞后5 h行脑血管造影观察所栓塞血管的通畅情况,插管至左颈内动脉分别在30 min内注入药物行溶栓治疗,在溶栓后0．5、1及2 h复查DSA,观察栓塞血管的再通情况,并分别在溶栓前0．5 h、溶栓后0．5 h、1 h及2 h抽取犬静脉血检测PT、APTT和D-二聚体。24 h后处死动物行病理检查。结果溶栓后2 h内造影显示对照组、r-Sak小剂量、中剂量和大剂量组的有效率分别为10．0%（1/10）、40．0%（4/10）、90．9%（10/11）和100%（9/9）,各组间比较有显着性差异（P＜0．001）;完全通畅的比率分别为0、10%（1/10）、36．4%（4/11）、66．7%（6/9）,也有统计学差异（P=0．005）。溶栓后PT、APTT在r-Sak各剂量组均显着延长（P＜0．001）;各组的D-二聚体在溶栓前后没有明显变化（各组P＞0．05）。溶栓后r-Sak大剂量组有1例死亡,病理检查在其顶叶脑实质见出血灶,其余动物均存活。结论①在犬脑梗死的超急性期,r-Sak动脉内溶栓治疗有效、可行,r-Sak对含少量血小板的白色血栓有显着溶栓作用,剂量大或等于10 000 u/kg时血管再通率高,剂量再增加出血风险加大;②r-Sak在有效剂量范围内不激活犬的系统纤溶,但对犬的凝血系统影响较大。
施海彬[9]（2005）在《重组葡激酶动脉内溶栓治疗急性脑栓塞的动物实验研究》文中研究表明目的:①用介入栓塞技术建立一种能用于影像学诊断与溶栓治疗研究的犬急性脑栓塞动物模型,并评价其技术上的可行性和稳定性;②探讨多层螺旋CT脑灌注成像的注射速率及剂量;③研究r-Sak不同剂量、不同途径溶栓治疗犬急性脑栓塞的疗效和并发症,并与UK进行比较,以探讨r-Sak动脉内溶栓的合理剂量、安全性和有效性;④观察重组葡激酶对犬凝血和纤溶系统的影响。 方法:①成年毕格犬6条,抽取犬自体静脉血制作白色血栓,DSA透视下将4F猎人头导管插至左侧颈内动脉注入血栓,分别在栓塞前及栓塞后立即以及1、2、5h行脑血管造影观察所栓塞血管的通畅情况。24h后处死动物行病理检查;②25条毕格犬随机入组进行灌注成像扫描。实验采用配伍组设计。处理因素为对比剂注射速率,分别为3、4、5、6、8（ml/s）;配伍因素为对比剂注射剂量,分别为0.5、0.75、1、1.25、1.5（ml/kg）。所得图像经后处理,测量上矢状窦内对比剂至峰值时间及升高CT值;③成年毕格犬36条,用介入技术建立犬脑栓塞动物模型,并随机分为对照组、r-Sak小剂量组、r-Sak中剂量组、r-Sak大剂量组、UK组和r-Sak静脉溶栓组。栓塞后5h行脑血管造影观察所栓塞血管的通畅情况,在30min内注射药物进行溶栓治疗(对照组:生理盐水10ml,动脉内;r-Sak小剂量组:r-Sak 5,000U/kg,
刘圣[10]（2005）在《犬急性脑栓塞动物模型及重组葡激酶动脉内溶栓实验研究》文中研究指明目的:①用介入栓塞技术建立一种能用于影像学诊断与溶栓治疗研究的犬急性脑栓塞动物模型,并评价其技术上的可行性和稳定性;②研究不同剂量r-Sak动脉内溶栓治疗犬急性脑栓塞的疗效和并发症,并与UK进行比较,以探讨r-Sak动脉内溶栓的合理剂量、安全性和有效性;③观察重组葡激酶对犬凝血和纤溶系统的影响。 方法:①成年毕格犬6条,抽取犬自体静脉血制作白色血栓,DSA透视下将4F猎人头导管插至左侧颈内动脉注入血栓,分别在栓塞前及栓塞后立即以及1、2、5h行脑血管造影观察所栓塞血管的通畅情况。24h后处死动物行病理检查;②成年毕格犬30条,用介入技术建立犬脑栓塞动物模型,并随机分为对照组、r-Sak小剂量组、r-Sak中剂量组、r-Sak大剂量组和UK组。栓塞后5h行脑血管造影观察所栓塞血管的通畅情况,经动脉内导管在30min内注射药物进行溶栓治疗（对照组:生理盐水10ml;r-Sak小剂量组:r-Sak 5,000U/kg;r-Sak中剂量组:r-Sak 10,000U/kg;r-Sak大剂量组:r-Sak 20,000U/kg;Uk组:Uk 10,000u/kg）;分别在溶栓后0.5、1及2h复查脑血管造影,观察栓塞血管的再通情况;并分别在溶栓前、后不同时间点抽取犬静脉血检测PT、APTT和D-dimer。24h后处死动物取脑组织行病理检查。 结果:①6条犬全部成功栓塞左侧大脑中动脉,其中4例合并其它脑
二、不同剂量重组葡激酶治疗幼猪急性脑梗死对凝血和纤溶功能的影响（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、不同剂量重组葡激酶治疗幼猪急性脑梗死对凝血和纤溶功能的影响（论文提纲范文）
（1）他汀类药物联合普罗布考或阿司匹林对缺血性脑卒中的影响（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 缩略语 |
| 前言 |
| 研究现状、成果 |
| 研究目的、方法 |
| 一、他汀类药物和普罗布考联合用药对缺血性脑卒中的治疗作用 |
| 1.1 一般资料 |
| 1.2 治疗方法 |
| 1.3 观察指标 |
| 1.3.1 颈动脉内-中膜厚度(intima-media thickness,IMT) |
| 1.3.2 其它颈动脉硬化指标：颈动脉管腔直径、收缩期峰值血流速度(SV)、舒张期峰值血流速度(DV)、阻力指数(RI) |
| 1.3.3 血脂水平 |
| 1.3.4 妊娠相关血浆蛋白A(PAPP-A)及高敏C反应蛋白(hs-CRP)水平 |
| 1.3.5 氧化低密度脂蛋白(oxLDL)、超氧化物歧化酶(SOD)及丙二醛(MDA)水平 |
| 1.3.6 脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分 |
| 1.3.7 对hs-CRP与NIHSS评分,hs-CRP与Barthel指数进行相关性分析 |
| 1.3.8 不良反应观察 |
| 1.3.9 数据处理 |
| 1.4 结果 |
| 1.4.1 颈动脉IMT、颈动脉内膜斑块面积的变化 |
| 1.4.2 颈动脉管腔直径、收缩期峰值血流速度(SV)、舒张期峰值血流速度(DV)、阻力指数(RI)的变化 |
| 1.4.3 血脂变化 |
| 1.4.4 血清PAPP-A和hs-CRP变化 |
| 1.4.5 氧化低密度脂蛋白(oxLDL)、超氧化物歧化酶(SOD)及丙二醛(MDA)的变化 |
| 1.4.6 神经功能缺损程度评分结果 |
| 1.4.7 对hs-CRP与NIHSS评分,hs-CRP与Barthel指数进行相关性分析结果 |
| 1.4.8 不良反应 |
| 二、他汀类药物和阿司匹林联合用药对缺血性脑卒中的治疗作用 |
| 2.1 一般资料 |
| 2.2 治疗方法 |
| 2.3 观察指标 |
| 2.3.1 脑卒中复发率 |
| 2.3.2 生活活动能力 |
| 2.3.3 不良反应观察 |
| 2.3.4 血脂水平 |
| 2.3.5 患者住院期间及随访半年内脑血管病事件发生情况 |
| 2.3.6 统计学方法 |
| 2.4 结果 |
| 2.4.1 脑卒中复发率 |
| 2.4.2 生活活动能力 |
| 2.4.3 不良反应 |
| 2.4.4 血脂水平 |
| 2.4.5 两组患者住院期间及随访半年内脑血管病事件发生情况 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 发表论文和参加科研情况说明 |
| 综述 缺血性脑卒中的药物治疗进展 |
| 综述参考文献 |
| 致谢 |
（2）颅内动脉机械取栓装置的研制及实验研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 参考文献 |
| 第一部分 颅内动脉机械取栓装置的研制和动物模型的建立 |
| 实验研究一 颅内动脉机械取栓装置的研制及体外实验研究 |
| 1 材料和方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 参考文献 |
| 实验研究二 适合机械性取栓的急性栓塞性脑梗死动物模型的建立与评价 |
| 1 材料和方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 参考文献 |
| 第二部分 颅内动脉机械取栓装置取栓的动物实验研究 |
| 实验研究一 急性血栓栓塞性脑梗死机械性取栓疗效评价的对比实验研究 |
| 1 材料和方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 参考文献 |
| 实验研究二 急性栓塞性脑梗死不同时间窗取栓后磁共振弥散成像及脑组织中BDNF蛋白表达变化的动物实验研究 |
| 1 材料和方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 主要符号和缩略语说明 |
| 攻读学位期间论文发表及科研情况 |
| 致谢 |
| 统计学证明 |
（3）替罗非班联合尿激酶血管内超选择溶栓的实验及临床研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一章 替罗非班联合尿激酶超选择动脉内溶栓的动物实验研究 |
| 实验研究一 介入技术制作兔大脑中动脉闭塞模型的研究 |
| 1 材料与方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 参考文献 |
| 附图 |
| 实验研究二 兔急性大脑中动脉栓塞替罗非班联合尿激酶超选择动脉内溶栓的实验研究 |
| 1 材料与方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 参考文献 |
| 附图 |
| 第二章 替罗非班在临床溶栓治疗中的应用研究 |
| 临床研究一 颅内动脉急性血栓形成时替罗非班联合尿激酶超选择动脉内溶栓的临床研究 |
| 1 资料和方法 |
| 2 疗效评定 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 参考文献 |
| 附图 |
| 临床研究二 替罗非班联合尿激酶超选择静脉窦内溶栓的临床研究 |
| 1 资料与治疗方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 参考文献 |
| 附图 |
| 综述一 |
| 参考文献 |
| 综述二 |
| 参考文献 |
| 主要符号和缩略语说明 |
| 攻读学位期间发表的论文 |
| 致谢 |
| 附件 |
（5）一株溶血栓细菌的鉴定及其溶栓活性成分的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 文献综述 |
| 第一章 血栓性疾病及纤溶物质研究概况 |
| 1.1 序言 |
| 1.2 血栓性疾病 |
| 1.2.1 血栓形成 |
| 1.2.2 常见的血栓性疾病 |
| 1.2.3 血栓性疾病的治疗 |
| 1.3 纤溶物质的来源 |
| 1.3.1 动物 |
| 1.3.2 植物 |
| 1.3.3 微生物 |
| 1.3.4 嗜麦芽寡养单胞菌概况 |
| 1.4 溶栓药物的发展 |
| 本研究的目的和意义 |
| 实验研究 |
| 第二章 溶栓细菌DR-929 的分类鉴定 |
| 2.1 材料 |
| 2.1.1 试剂与仪器 |
| 2.1.2 供试菌株 |
| 2.2 方法 |
| 2.2.1 细菌培养特性和生理生化特征 |
| 2.2.2 细菌安全性试验 |
| 2.2.3 菌株DR-929 16S rRNA 基因序列分析 |
| 2.3 结果 |
| 2.3.1 菌株DR-929 的培养特征与生理生化特征 |
| 2.3.2 细菌安全性试验 |
| 2.3.3 菌株DR-929 16S rRNA 基因序列分析 |
| 2.4 讨论 |
| 2.4.1 菌株DR-929 的生理生化特征 |
| 2.4.2 菌株DR-929 16S rRNA 基因序列分析 |
| 2.5 小结 |
| 第三章 发酵条件对菌株DR-929 分泌纤溶酶的影响 |
| 3.1 材料 |
| 3.1.1 供试菌株 |
| 3.1.2 试剂与仪器 |
| 3.1.3 种子培养基 |
| 3.2 方法 |
| 3.2.1 种子液的制备 |
| 3.2.2 发酵培养基的制备 |
| 3.2.3 纤溶活性的测定 |
| 3.2.4 发酵条件对纤溶酶产生的影响 |
| 3.3 结果 |
| 3.3.1 尿激酶标准曲线 |
| 3.3.2 培养基组成对菌株DR-929 分泌纤溶酶的影响 |
| 3.3.3 培养条件对菌株DR-929 分泌纤溶酶的影响 |
| 3.4 讨论 |
| 3.4.1 发酵条件优化方法 |
| 3.4.2 培养基组成对菌株DR-929 分泌纤溶酶的影响 |
| 3.4.3 培养条件对菌株DR-929 分泌纤溶酶的影响 |
| 3.5 小结 |
| 第四章 纤溶酶的分离纯化 |
| 4.1 材料 |
| 4.1.1 供试菌株 |
| 4.1.2 试剂与仪器 |
| 4.1.3 培养基 |
| 4.2 方法 |
| 4.2.1 纤溶酶的制备 |
| 4.2.2 纤溶活性的检测和测定 |
| 4.2.3 纤溶酶的分离纯化 |
| 4.2.4 蛋白质浓度的测定 |
| 4.2.5 纤溶酶纯度的鉴定 |
| 4.3 结果 |
| 4.3.1 纤溶酶的分离纯化 |
| 4.3.2 SDS-PAGE 凝胶电泳分析 |
| 4.3.3 纯化方案评价和纤溶酶的保存 |
| 4.4 讨论 |
| 4.4.1 硫酸铵盐析 |
| 4.4.2 蛋白质层析技术 |
| 4.5 小结 |
| 第五章 纤溶酶的理化性质 |
| 5.1 材料 |
| 5.1.1 试剂与仪器 |
| 5.1.2 纤溶酶 |
| 5.2 方法 |
| 5.2.1 纤溶酶活性测定 |
| 5.2.2 分子量的测定 |
| 5.2.3 温度对纤溶酶活性的影响 |
| 5.2.4 pH 对纤溶酶活性的影响 |
| 5.2.5 抑制剂及金属离子对纤溶酶活性的影响 |
| 5.2.6 纤维蛋白溶酶原对纤溶酶活性的影响 |
| 5.2.7 连续冻融对纤溶酶活性的影响 |
| 5.3 结果 |
| 5.3.1 纤溶酶的分子量 |
| 5.3.2 温度对纤溶酶的影响 |
| 5.3.3 pH 对纤溶酶的影响 |
| 5.3.4 抑制剂及金属离子对纤溶酶活性的影响 |
| 5.3.5 纤维蛋白溶酶原对纤溶酶活性的影响 |
| 5.3.6 连续冻融对纤溶酶活性的影响 |
| 5.4 讨论 |
| 5.4.1 纤溶酶的分子量 |
| 5.4.2 纤溶酶的蛋白酶类别 |
| 5.4.3 纤溶酶的纤溶方式 |
| 5.5 小结 |
| 第六章 纤溶酶抗血栓形成和溶栓作用研究 |
| 6.1 材料 |
| 6.1.1 试剂与仪器 |
| 6.1.2 纤溶酶 |
| 6.1.3 实验动物 |
| 6.2 方法 |
| 6.2.1 纤溶酶的制备 |
| 6.2.2 纤溶酶活性测定 |
| 6.2.3 体内溶栓活性研究 |
| 6.2.4 检测指标及方法 |
| 6.2.5 数据处理 |
| 6.3 结果 |
| 6.3.1 FA-Ⅰ对小鼠体内抗凝血模型的作用 |
| 6.3.2 FA-Ⅰ对大鼠静脉血栓模型的作用 |
| 6.3.3 FA-Ⅰ对兔颈动脉血栓模型的作用 |
| 6.4 讨论 |
| 6.4.1 动物体内血栓模型的选择 |
| 6.4.2 FA-Ⅰ对动物凝血系统的作用 |
| 6.4.3 FA-Ⅰ对动物纤溶系统的作用 |
| 6.4.4 FA-Ⅰ对动物血液流变学的作用 |
| 6.4.5 FA-Ⅰ给药方式对体内溶栓活性的影响 |
| 6.5 小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 作者简介 |
（6）重组葡激酶动静脉途径溶栓治疗犬急性脑梗死对照研究（论文提纲范文）
| 1 材料与方法 |
| 1.1 材料 |
| 1.1.1 实验动物及分组 |
| 1.1.2 实验用药及仪器 |
| 1.2 方法 |
| 1.2.1 血栓制备 |
| 1.2.2 建立犬脑栓塞模型[4] |
| 1.2.3 溶栓治疗 |
| 1.2.4 凝血指标检查 |
| 1.2.5 脑血管造影检查 |
| 1.2.6 病理学检查 |
| 1.3 统计学处理 |
| 2 结果 |
| 2.1 动物行为观察 |
| 2.2 犬正常脑血管造影表现及血管栓塞情况 |
| 2.3 溶栓治疗后血管再通情况 |
| 2.4 病理所见及并发症 |
| 2.5 对犬凝血功能和纤溶系统的影响 |
| 3 讨论 |
（7）重组葡激酶动脉内溶栓治疗犬急性脑栓塞的实验研究（论文提纲范文）
| 目录 |
| 缩略词 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 引言 |
| 第一部分 |
| 摘要 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 第二部分 |
| 摘要 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 总结 |
| 致谢 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 硕士在读期间科研工作小结 |
（8）重组葡激酶动脉内溶栓治疗犬急性脑梗死的量效研究（论文提纲范文）
| 1 材料与方法 |
| 1.1 材料 |
| 1.1.1 实验动物 |
| 1.1.2 主要试剂和仪器 |
| 1.2 方法 |
| 1.2.1 比格犬急性脑梗死动物模型的制作 |
| 1.2.2 溶栓治疗及血管造影复查 |
| 1.2.3 血液标本采集及样本检测 |
| 1.2.4 病理检查 |
| 1.3 统计学处理 |
| 2 结果 |
| 2.1 血管造影表现 |
| 2.2 溶栓前后凝血、纤溶指标的变化 |
| 2.3 溶栓治疗的并发症及行为学变化 |
| 2.4 病理结果 |
| 2.4.1 对照组病理表现 |
| 2.4.2 溶栓组异常病理表现 |
| 3 讨论 |
（9）重组葡激酶动脉内溶栓治疗急性脑栓塞的动物实验研究（论文提纲范文）
| 缩略词 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 引言 |
| 第一部分 介入技术建立犬急性脑栓塞动物模型的研究 |
| 第二部分 脑CT灌注成像对比剂注射速率与剂量实验研究 |
| 第三部分 重组葡激酶溶拴治疗急性脑梗塞的动物实验研究 |
| 第一章 重组葡激酶动脉内溶栓治疗犬急性脑梗塞的量效研究 |
| 第二章 重组葡激酶和尿激酶动脉内溶栓治疗犬急性脑栓塞的对照研究 |
| 第三章 重组葡激酶动脉内和静脉溶栓治疗犬急性脑梗塞的疗效比较 |
| 第四章 重组葡激酶对犬凝血、纤溶系统的影响 |
| 总结 |
| 致谢 |
| 综述 |
| 博士在读期间科研工作小结 |
| 论文独创性声明 |
（10）犬急性脑栓塞动物模型及重组葡激酶动脉内溶栓实验研究（论文提纲范文）
| 缩略词 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 引言 |
| 第—部分 介入技术建立犬急性脑栓塞动物模型的研究 |
| 第二部分 重组葡激酶溶栓治疗急性脑梗塞的动物实验研究 |
| 第一章 重组葡激酶动脉内溶栓治疗犬急性脑梗塞的量效研究 |
| 第二章 重组葡激酶和尿激酶动脉内溶栓治疗犬急性脑栓塞的对照研究 |
| 第三章 重组葡激酶对犬凝血、纤溶系统的影响 |
| 小结 |
| 致谢 |
| 综述 |
| 硕士在读期间科研工作小结 |
四、不同剂量重组葡激酶治疗幼猪急性脑梗死对凝血和纤溶功能的影响（论文参考文献）
- [1]他汀类药物联合普罗布考或阿司匹林对缺血性脑卒中的影响[D]. 闫涛. 天津医科大学, 2012(02)
- [2]颅内动脉机械取栓装置的研制及实验研究[D]. 冯光. 南方医科大学, 2012(04)
- [3]替罗非班联合尿激酶血管内超选择溶栓的实验及临床研究[D]. 冯雷. 南方医科大学, 2012(04)
- [4]介入技术制作兔大脑中动脉闭塞模型的研究[J]. 冯雷,潘力,冯光,贺道华,马廉亭. 重庆医学, 2011(06)
- [5]一株溶血栓细菌的鉴定及其溶栓活性成分的研究[D]. 梁朝军. 西北农林科技大学, 2008(11)
- [6]重组葡激酶动静脉途径溶栓治疗犬急性脑梗死对照研究[J]. 王成虎,施海彬,刘圣,周春高,李麟荪. 介入放射学杂志, 2007(06)
- [7]重组葡激酶动脉内溶栓治疗犬急性脑栓塞的实验研究[D]. 王成虎. 南京医科大学, 2007(04)
- [8]重组葡激酶动脉内溶栓治疗犬急性脑梗死的量效研究[J]. 刘圣,施海彬,张鹏,王成虎,周春高,李麟荪. 介入放射学杂志, 2007(03)
- [9]重组葡激酶动脉内溶栓治疗急性脑栓塞的动物实验研究[D]. 施海彬. 南京医科大学, 2005(05)
- [10]犬急性脑栓塞动物模型及重组葡激酶动脉内溶栓实验研究[D]. 刘圣. 南京医科大学, 2005(07)