一、E-钙粘素及p53表达与壶腹周围癌的分化、浸润及转移的关系（论文文献综述）
吴彪[1]（2021）在《Ezrin和E-cadherin在Vater壶腹癌中的表达和临床意义》文中提出目的:本研究旨在通过联合检测Vater壶腹癌和癌旁组织中Ezrin和E-cadherin的表达含量,进而探讨Vater壶腹癌组织中Ezrin和E-cadherin表达的相关性,以及不同表达含量的Ezrin和E-cadherin与Vater壶腹癌的发生、发展及预后的关系。为Vater壶腹癌的诊疗提供新的思路。方法:本课题通过甘肃省人民医院病例查询系统,分别采用胰十二指肠切除术、Vater壶腹癌（术后病理诊断）等检索词,筛选2012年1月至2016年12月就诊于甘肃省人民医院普外科的Vater壶腹癌患者的病例资料和手术后的肿瘤标本,总共45例。将45例患者的Vater壶腹癌组织和癌旁组织（癌组织旁开0.5-2cm处）在专业病理科技师的帮助下进行取材、包埋、切片至最终制成组织切片,并将其分别编号入组。然后运用免疫组织化学分别测定Vater壶腹癌组织和癌旁组织中Ezrin和E-cadherin的表达含量并做量化统计。最后将Vater壶腹癌组织和癌旁组织中Ezrin和E-cadherin的表达含量同患者的临床病例资料和随访资料采用SPSS25.0统计软件进行统计分析。结果:Ezrin和E-cadherin在Vater壶腹癌组织和癌旁组织中均有表达。在本组病例中,Ezrin的阳性表达率在Vater壶腹癌组织和癌旁组织中分别是75.6%和22.2%。E-cadherin的阳性表达率在Vater壶腹癌组织和癌旁组织中分别是26.7%和86.7%。Vater壶腹癌组织中的Ezrin阳性表达明显高于癌旁组织。Vater壶腹癌组织中的E-cadherin阳性表达明显低于癌旁组织。经统计学分析,Vater壶腹癌组织中的Ezrin和E-cadherin表达呈负相关关系（P<0.05）。Ezrin和E-cadherin的表达与Vater壶腹癌患者肿瘤的分化程度（P<0.05）、肿瘤的淋巴结转移情况（P<0.05）和肿瘤的p TNM分期（P<0.05）之间存在着一定的相关性。通过绘制Kaplan-Meier曲线我们发现,Ezrin和E-cadherin的差异性表达与肿瘤患者的预后生存明显相关（P<0.05）。结论:1.Ezrin和E-cadherin在Vater壶腹癌组织和癌旁组织中的表达具有差异性,二者可能参与了Vater壶腹癌的发生、发展过程。2.Ezrin和E-cadherin的表达与Vater壶腹癌的分化程度、病理分期与是否发生淋巴结转移等显着相关。3.Ezrin和E-cadherin有望成为Vater壶腹癌预后评估的新型标志物。
宁振[2]（2014）在《USP22通过Wnt/β-catenin信号通路调节胰腺导管腺癌中FoxM1表达以及对上皮间质转化的调控机制研究》文中提出一、目的90%以上的胰腺恶性肿瘤为起源于腺管上皮的胰腺导管腺癌（pancreatic ductaladenocarcinoma，PDA），其恶性程度高，预后极差，早期即可发生淋巴道、大血管及远处器官转移，确诊时多数患者已达中晚期，丧失了最佳的手术治疗时机。至今仍缺乏可靠的早期诊断标志物和有效的治疗方法。USP22（ubiquitin-specific protease22）是一种泛素特异肽酶，属于去泛素化酶DUBs家族，是hSAGA复合物的一个亚单位，参与细胞周期的调控，并能够激活BMI-1、MYC、FBP1等介导的靶基因转录，在细胞周期调控、胚胎发育及端粒动态平衡等过程中发挥关键作用，被认为是肿瘤干细胞的标志物之一。目前已发现USP22的异常高表达与多种实体瘤的转移潜能、和预后密切相关，但且其与胰腺导管腺癌的关系尚未见报道。恶性肿瘤的侵袭和转移是导致患者治疗失败、预后不佳甚至死亡的最主要因素。最近的研究表明，上皮细胞-间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）与胰腺导管腺癌的侵袭转移密切相关。EMT的发生使肿瘤细胞获得了向周围组织浸润和侵入邻近脉管系统的能力，并最终转移到其他的组织或器官形成转移灶。同时，通过对大样本的胰腺癌病理组织切片进行免疫组化分析发现，EMT的发生与胰腺癌的不良预后显着相关。但目前关于USP22的研究多集中在其调控细胞周期的作用上，而USP22异常表达促进肿瘤侵袭转移的潜在机制尚未见报道。本文旨在揭示USP22与胰腺导管腺癌临床预后的相关性，并初步阐明其在胰腺导管腺癌发生发展中的机制，为胰腺癌的早期诊断及靶向治疗提供新的思路。二、方法1、收集2002至2013年在大连医科大学附属第一医院及大连医科大学附属第二医院病理科存档石蜡组标本且临床资料完整的胰腺导管腺癌患者136例及癌旁正常组织42例。采用免疫组化法测定所有病理标本中USP22、FoxM1的表达情况，并对所有病例进行随访。分析USP22、FoxM1以及USP22/FoxM1共表达与PDA患者临床病理特征和预后的相关性。应用SPSS17.0统计软件进行数据分析，以P＜0.05为显着性标准。表达率的组间差异比较采用χ2检验；预后的单因素分析采用Kaplan-Meier曲线，组间比较采用Log-Rank检验；预后的多因素分析采用COX回归风险模型。2、利用脂质体转染法将重组的USP22过表达质粒或USP22干扰质粒转染至人胰腺导管腺癌细胞系（PANC-1/CFPAC-1）中。并通过G418筛选稳定转染USP22干扰或过表达质粒的PANC-1细胞克隆。3、采用RT-PCR法检测USP22、FoxM1的基因表达。4、采用Western blot检测USP22、FoxM1、Wnt通路相关蛋白以及EMT标志蛋白的表达。5、采用间接免疫荧光方法检测USP22、FoxM1、β-catenin、F-actin、E-Cadherin以及Ezrin的表达。6、利用划痕及transwell实验观察和分析PANC-1细胞侵袭和转移能力。三、结果（一）USP22、FoxM1在胰腺导管腺癌中的表达及预后相关性研究1、PDA组织中USP22和FoxM1的表达显着高于癌旁正常组织（P<0.001），且USP22与FoxM1的表达呈明显的正相关（r=0.450，P<0.001）。2、配对的5例新鲜癌组织中USP22、FoxM1的表达均明显高于癌旁正常组织。同时，低分化的PANC-1细胞系中USP22、FoxM1的表达明显高于高分化的CFPAC-1细胞系。3、USP22的表达与PDA患者的淋巴结转移（P=0.009）和TNM分期（P=0.031）显着相关；FoxM1表达与PDA患者的组织分化（P=0.020）、淋巴结转移（P=0.015）和TNM分期（P=0.018）显着相关。同时，USP22/FoxM1共表达阳性与PDA患者的淋巴结转移（P=0.011）和TNM分期（P=0.041）显着相关。4、Kaplan-Meier分析显示，PDA患者中USP22、FoxM1阳性或USP22/FoxM1共表达阳性患者的OS较阴性患者明显缩短（log-rank P=0.033；log-rank P＜0.001；log-rank P＜0.001）（见图2）。5、单因素生存分析显示，USP22（HR:1.944；95%CI：0.895–2.996；P=0.034）、FoxM1（HR：1.823；95%CI：1.369–3.881；P＜0.001）、USP22/FoxM1共表达（HR：2.895；95%CI：1.346–4.237；P＜0.001）、组织分化、淋巴结转移及TNM分期与PDA患者的预后具有显着的相关性。6、模型A的多因素生存分析显示，USP22（adjusted HR：1.675；95%CI：1.008-2.146；P=0.027）、FoxM1（adjusted HR：1.732；95%CI：1.262-2.947；P=0.032）和TNM分期可以作为PDA患者的独立预后因素。7、模型B的多因素生存分析显示，USP22/FoxM1共表达（adjusted HR：1.328；95%CI：1.175–1.923；P=0.029）和TNM分期可以作为PDA患者的独立预后因素。（二）USP22通过促进β-catenin核内移上调胰腺导管腺癌细胞中Wnt/β-catenin信号通路活性和FoxM1表达并诱导G1/S期转变的机制研究1、在PANC-1中干扰USP22的表达会导致Wnt/β-catenin信号通路活性下降，标志蛋白Axin2、LEF-1以及下游靶蛋白C-Myc的表达下调。在CFPAC-1中上调USP22的表达会导致Wnt/β-catenin信号通路活性下降，标志蛋白Axin2、LEF-1以及下游靶蛋白c-Myc的表达下调。2、PANC-1中伴随着USP22的梯度下降，细胞核内β-catenin的表达梯度下降而细胞浆中β-catenin的表达梯度上升，同时细胞核和细胞浆中FoxM1的表达均呈梯度下降；CFPAC-1中伴随着USP22的梯度上调，细胞核内β-catenin的表达梯度上调而细胞浆中β-catenin的表达梯度下降，同时细胞核和细胞浆中FoxM1的表达均呈梯度上调。另外，PANC-1细胞系中通过β-catenin过表达质粒上调β-catenin的表达后，即使利用USP22-siRNA下调USP22的表达，细胞核及细胞浆中FoxM1的表达也未发生明显变化，同时CFPAC-1中我们利用β-catenin-siRNA干扰β-catenin的表达后即使过表达USP22，细胞核及细胞浆中FoxM1的表达也均未发生明显变化。3、我们通过在PANC-1和CFPAC-1两个细胞系中过表达USP22或干扰FoxM1，发现USP22过表达后两种细胞的增殖都受到明显促进，而干扰FoxM1后两细胞系的增值均受到明显抑制。我们进一步的实验发现当在两个细胞系中干扰FoxM1的表达后，即使过表达USP22，两细胞系的细胞增殖均未见明显变化。另外，采用流式细胞技术检测发现，过表达USP22后，细胞周期中G1/S期转变加快，G1期所占比例下降明显，S期和G2/M期比例上升；干扰FoxM1后，细胞发生明显的G0/G1期阻滞。但当我们干扰FoxM1的表达后，即使过表达USP22，两细胞系的细胞周期均未见明显改变。4、过表达USP22后，两个细胞系中p21和p27有明显下调，并伴随着CyclinD1、Cdk4和Cdk6表达的上升；干扰FoxM1的表达后，，两个细胞系中p21和p27有明显上调，并伴随着CyclinD1、Cdk4和Cdk6表达的下降，但当我们在干扰FoxM1的表达同时过表达USP22，两细胞系G1期细胞周期相关蛋白的表达并未现显着变化。（三）USP22通过FAK信号通路促进Ezrin介导的细胞骨架重构和上皮间充质转化并诱导胰腺癌细胞侵袭转移的机制研究1、我们首先通过激光共聚焦-免疫荧光试验检测了Panc-usp及Panc-uspsh中F-actin的表达发现，Panc-usp中出现大量纵向排列的细胞质肌动蛋白纤维。而在Panc-uspsh中，actin的表达呈现点状，细胞质肌动蛋白纤维消失。之后我们检测了作为细胞膜分子和细胞骨架之间的重要调节蛋白和连接蛋白的Ezrin蛋白的表达，发现Panc-uspsh中Ezrin的表达主要集中在细胞质。有趣的是在USP22稳定过表达的Panc-usp细胞中，Ezrin的表达明显向细胞膜靠拢，细胞质中几乎消失。之后的Western blot结果发现，虽然在PANC-1、Panc-uspsh以及Panc-usp中Ezrin的表达并没有发生明显变化，但是Ezrin的磷酸化水平发生了明显改变。Panc-usp中P-Ezrin的表达6.4倍于Panc-uspsh中的表达。2、我们在Panc-usp中分别转染了control-siRNA及FAK-siRNA，结果发现随着FAK表达的下降，P-FAK的表达也相应下降，同时，P-Ezrin的表达也明显下调。与此同时，我们在Panc-uspsh中分别转染了空白质粒及FAK过表达质粒，发现随着FAK表达的上调，P-FAK的表达也随之上升，同时，P-Ezrin的表达也明显升高。3、Western blot的结果显示Panc-usp细胞中间充质细胞标志物N-钙粘蛋白、波形蛋白及纤维连接蛋白的表达较Panc-uspsh分别增加5.8、4.2、2.7倍，而上皮细胞分子标志E-钙粘蛋白在Panc-usp中表达比Panc-uspsh中表达减少了75.3%。对EMT相关转录因子的检测发现，Pancnnn-usp中ZEB1和Snail的表达分别5.6倍和5.3倍于Panc-uspsh中的表达。4、在Panc-usp细胞转染FAK-siRNA后，随着P-FAK的下调，间充质细胞标志物N-钙粘蛋白、波形蛋白及纤维连接蛋白的表达也分别下降了63.8%、81.3%、64.5%，而上皮细胞标志物E-钙粘蛋白的表达增加了4.2倍。EMT相关的转录因子ZEB1和Snail的表达也随着P-FAK的下调而分别下降了为86.2%和78.4%。而在Panc-uspsh细胞转染FAK过表达质粒后，随着P-FAK的上调，间充质细胞标志物N-钙粘蛋白、波形蛋白及纤维连接蛋白的表达分别增加了5.2、1.4、3.6倍，而上皮细胞标志物E-钙粘蛋白的表达下降87.5%。EMT相关的转录因子ZEB1和Snail的表达也随着P-FAK的上调分别增加了2.8倍和3.6倍。5、划痕及transwell试验发现，Panc-usp细胞的迁移及侵袭能力明显高于Panc-uspsh细胞，同时，Panc-usp中下调FAK的表达能够明显下调其迁移及侵袭率而Panc-uspsh中过表达FAK能够显着上调其迁移及侵袭率。四、结论（一）USP22、FoxM1在胰腺导管腺癌中的表达及预后相关性研究1、USP22、FoxM1在PDA中的表达显着高于正常组织，且两者的表达呈正相关，表明二者可能起协同作用参与了PDA的发生发展过程。2、USP22表达与PDA患者的淋巴结转移和临床分期相关，FoxM1与组织分化、淋巴结转移和临床分期相关，USP22/FoxM1共表达与淋巴结转移和临床分期密切相关，表明二者在PDA的侵袭转移中发挥作用。3、USP22、FoxM1、USP22/FoxM1共表达均与PDA患者的临床预后密切相关，且可作为PDA的独立预后因子。（二）USP22通过促进β-catenin核内移上调胰腺导管腺癌细胞中Wnt/β-catenin信号通路活性和FoxM1表达并诱导G1/S期转变的机制研究1、胰腺癌细胞系中USP22的表达可影响Wnt/β-catenin通路活性。2、胰腺癌细胞系中USP22通过促进β-catenin核内移上调FoxM1的表达。3、胰腺癌细胞系中USP22可通过上调FoxM1表达促进G1/S期转变和细胞增殖。4、胰腺癌细胞系中USP22通过上调FoxM1影响G1期细胞周期调控蛋白的表达。（三）USP22通过FAK信号通路促进Ezrin介导的细胞骨架重构和上皮间充质转化并诱导胰腺癌细胞侵袭转移的机制研究1、PANC-1细胞系中Ezrin蛋白重分布及磷酸化在USP22导致的细胞骨架重构中起重要作用。2、PANC-1细胞系中过表达USP22可促进细胞由上皮细胞表型向间充质细胞表型转变。3、PANC-1细胞系中过表达USP22能够促进PANC-1细胞的侵袭和转移。4、PANC-1细胞系中USP22通过FAK信号传导通路促进Ezrin介导的细胞骨架重构和上皮间质转化。
苏加强[3]（2012）在《双特异性溶瘤腺病毒对人食管癌细胞EC-109的体内外抑制作用研究》文中提出在所有恶性肿瘤中食管癌是导致病人死亡的第六位病因，该病是目前应用传统治疗方法最难治愈的恶性肿瘤之一。令人担忧的是，尽管在过去的几十年里食管癌的治疗已经采用了以侵入性外科手术为中心的多模式治疗策略，但病人的总体生存率没有得到实质性的改善。目前，食管癌的发病率与死亡率几乎相等，这说明现在该病的治疗方法是不成功的，现在急需一种新的治疗策略来改变这种局面。以腺病毒为基础发展起来的载体被广泛应用于肿瘤的基因治疗策略之中，然而，肿瘤基因治疗的成败取决于它的特异性及有效性。为了达到以上目的，近年研发的条件复制型腺病毒给肿瘤基因治疗提供了新的平台。依据条件复制型腺病毒的设计理念，我们在既往的工作中应用RAPAd.I载体系统，整合了肿瘤特异性启动子PEG-3p和肿瘤特异性抗癌基因Apoptin成功构建了具有肿瘤特异性启动复制及肿瘤特异性杀伤功能的双特异性溶瘤腺病毒Ad-VP（Ad-PEG-3p-E1a-Apoptin），而且在实验中观察到了Ad-VP这种条件复制型腺病毒比复制缺陷型重组腺病毒Ad-Apoptin及Ad-EGFP更有效力。细胞凋亡是一种生理性的、程序化的细胞主动消亡过程，这种自主的细胞死亡过程除去了正常组织中多余或者衰老无效的细胞，从而保证了机体的正常代谢和功能。在人类许多恶性肿瘤组织中细胞凋亡时常发生，因此，诱导肿瘤细胞凋亡可能是一种强有力的肿瘤治疗方法。Apoptin来自于鸡的贫血因子，它具有不依赖于p53基因，不能被Bcl-2基因抑制的方式诱导多种人类癌症细胞发生凋亡，其中包括肝细胞癌、恶性淋巴瘤、胆管上皮细胞癌、黑色素瘤、乳腺癌、肺癌以及大肠癌等。值得欣喜的是，Apoptin对正常的非转化细胞却没有凋亡诱导作用，比如：成纤维细胞、角质形成细胞以及平滑肌细胞等。Apoptin特异性肿瘤凋亡诱导功能的机制虽然没有完全阐明，但与caspase-3活化有关。Apoptin特异性肿瘤凋亡诱导功能与其亚细胞定位有关，正常细胞中Apoptin主要位于细胞质当中，而在转化细胞之中主要在细胞核中定位。有意思的是，caspase上游的抑制因素或者p53的缺失没有阻止Apoptin的凋亡诱导功能，而且抗凋亡基因Bcl-2、BAG-1以及Bcr-Abl也不能抑制Apoptin的凋亡诱导功能。并且因为VP3基因体积很小可以很容易插入到乳多泡病毒、腺病毒等多种病毒的基因组内，以上这些优点提示Apoptin在未来的肿瘤基因治疗中会很有潜力。PEG-3p是PEG-3启动子的最小功能单位。有研究表明，PEG-3p能够在人类肝癌细胞HepG-2、肺癌细胞A549以及宫颈癌细胞HeLa中驱动基因表达，而这种驱动作用在正常的人胚肺细胞WI-38及非洲绿猴肾细胞Vero中却不起作用。近年来，以溶瘤腺病毒为基础的癌症基因治疗在临床前及临床试验中有了广泛的研究。我们先前构建了双特异性溶瘤腺病毒Ad-VP（Ad-PEG-3p-E1a-Apoptin），本实验即应用Ad-VP作用于人食管癌EC-109细胞，在体外通过MTT分析发现在感染剂量为100MOI的条件下，72小时Ad-VP达到了杀伤作用的顶峰，而在1MOI或10MOI时，肿瘤抑制作用明显降低。这说明Ad-VP对EC-109细胞杀伤作用具有剂效及时效关系。相反，这种关系在Ad-Apoptin和Ad-EGFP感染的实验中却没有体现。进一步的AO/EB,DAPI和Annexin V染色分析证明了Ad-VP对EC-109细胞具有明显的杀伤作用。而Ad-VP感染的正常人胚肝细胞L02却没有受到抑制。线粒体途径是细胞凋亡的重要信号通路，细胞凋亡时通常会发生线粒体跨膜电位的丧失，并导致细胞色素C的释放。而且，caspases的活化在细胞凋亡过程中起到核心的作用，无论外源性凋亡途径还是内源性凋亡途径，均通过caspase酶达成凋亡效果。本研究还进一步探讨了Ad-VP诱导凋亡的途径。结果表明，Ad-VP感染EC-109细胞后，造成EC-109细胞线粒体膜电位下降和细胞色素c释放。同时，Ad-VP感染还导致caspase酶活化及caspase酶底物裂解。然而，Ad-VP感染L02细胞后，对线粒体膜电位、细胞色素c和caspase酶均无影响。研究表明，Ad-VP通过线粒体途径诱导了EC-109细胞凋亡，caspase-3、-6和-7在此过程中发挥了重要作用。本研究的动物实验表明，瘤内注射Ad-VP可以显着抑制肿瘤的生长并提高了荷瘤动物的生存率，但是没有彻底消灭荷载的肿瘤，以上结果补充了体内研究的实验数据。总之，双特异性溶瘤腺病毒Ad-VP诱导EC-109细胞发生了显着的凋亡，而这种细胞凋亡诱导作用是通过caspases激活的线粒体途径实现的。Ad-VP在今后食管癌的临床基因治疗中可能会具有很大的潜力。
宋微[4]（2011）在《胃癌彩色多普勒血流分级与MVD、VEGF的表达及其相关性研究》文中指出目的探讨彩色多普勒超声检测胃癌血流分级与病理微血管密度（MVD）和血管内皮生长因子（VEGF）表达的临床病理关系。方法术前测定60例各期胃癌患者肿瘤区域和正常胃壁的二维声像图特征以及彩色多普勒血流（CDFI）,根据血流显示情况进行血流分级。应用美国GE LOGIQ9和西门子C512型彩超仪,3.5C和7C凸振探头,探头频率范围2.0-10.0MHz,检查选择在早晨空腹8小时后进行,取平卧位或侧卧位,首先应用二维超声常规观察各组病人胃壁病变部位、形态、浸润深度、有无胃外和淋巴结转移及血管浸润情况。在获得稳定的二维声像图后改为彩色多普勒状态下观察血流充盈情况,判定血流方向和血流性质,并进行血流分级测定,适度倾斜并下压探头尽量使声束与血管之间的夹角控制在60°以内。为保证所测数据的准确性,应多切面、多角度探测肿瘤组织及癌旁正常组织内的血流状况,并由同一医师操作。术后采用目前通用的免疫组化技术检测相对应标本内MVD计数和VEGF的表达,对照组均为癌旁正常胃壁组织。按照肿瘤组织浸润深度、二维超声声像图特征进行分组,组间比较CDFI血流分级、MVD计数和VEGF表达,并与对照组进行比较,分别进行统计学分析。结果随着胃癌病灶区域内血流信号增多,CDFI血流分级增高,病理MVD计数和VEGF表达呈上升趋势（P=0.000）;胃癌癌组织CDFI血流分级和MVD计数均高于癌旁正常组织（P<0.05）,进展期高于早期（P<0.05）;VEGF表达水平癌组织则低于癌旁正常组织（P=0.000）,进展期高于早期（P=0.000）;MVD值与VEGF表达密切相关（P<0.05）,而胃癌癌旁正常组织进展期与早期CDFI血流分级、MVD值和VEGF表达比较差异均无显着性（P>0.05）;CDFI血流分级与淋巴结转移（P=0.000）和血管浸润（P=0.000）有关;CDFI血流分级、MVD值均与肿瘤大小（P<0.05）、浸润深度（P=0.000）有关;VEGF表达与浸润深度（P=0.000）和淋巴结转移（P<0.05）有关,但与肿瘤大小（P>0.05）无关。结论彩色多普勒超声所检测的胃癌内血流信号与病理微血管密度检测值和血管内皮生长因子表达有较好的相关性,胃癌术前进行CDFI血流检测,可间接评价肿瘤组织内的血管生成状态,为胃癌的预后评估提供有益的信息。
韩鹏[5]（2009）在《胆管癌药物的筛选及作用机理的研究》文中进行了进一步梳理胆管癌是一种难以治愈的恶性肿瘤。对于胆管癌的治疗，根治性手术是目前唯一有效的办法。但是，胆管癌的早期症状不明显、发现困难，一旦发现多数已进入晚期，很难通过手术方法切除，因此，寻找其他非手术方法治疗胆管癌就变得十分必要。目前临床应用的药物对胆管癌敏感性欠佳，而且存在明显毒副作用。因此，探索更敏感、有效的药物，提高胆管癌药物治疗的疗效就变得十分必要。本论文以体外培养的人胆管癌QBC939细胞为药物筛选模型，选用叶下珠、珠子草、冬青、白英、长春花、三尖杉六种药用植物提取物、淡水贝类河蚬提取物、天然产物化合物、缩氨基硫脲类化合物及常见化疗药物，应用MTT测定法，从天然和化学合成物质中筛选具有抗胆管癌效应的药物。结果表明：珠子草和叶下珠的乙酸乙酯和正丁醇提取物、白英的水提物、长春花总碱、河蚬乙酸乙酯提取物、槲皮素、鞣酸、2-氯苯甲醛缩氨基硫脲和2，4-二氯苯甲醛缩氨基硫脲、三苯氧胺等具有体外抗胆管癌细胞增殖的活性。与胆管癌临床中常用的化疗药物5-氟尿嘧啶和顺铂相比，三苯氧胺表现出了更强的抑制胆管癌细胞的作用。因此，本研究选择三苯氧胺（TAM）进行下一步的深入研究，探讨三苯氧胺体外抗胆管癌作用的机理。通过MTT法、细胞形态观察法、流式细胞术、DNA ladder等方法研究表明：TAM呈时间和剂量依赖性抑制胆管癌QBC939细胞的增殖、使细胞形态发生明显变化、使细胞周期阻滞于G0／G1期、且显着诱导细胞凋亡；通过Western blot等方法研究表明：TAM对Cyclin D1、ERα、C-Myc蛋白表达的抑制、Caspase-3／Caspase-9信号通路的激活、Bax和p53蛋白表达的上调，是TAM发挥抗胆管癌作用的部分机制。为了进一步的探讨TAM抗胆管癌作用的分子机制和药物作用靶点，我们首次应用蛋白质组学技术研究了三苯氧胺对人胆管癌QBC939细胞全蛋白表达谱的影响。最终成功鉴定出热休克蛋白、细胞骨架蛋白、膜联蛋白和代谢相关酶等差异表达的蛋白点。结合这些蛋白的功能，全面系统地分析了三苯氧胺抗胆管癌作用的可能的分子机制。为胆管癌的药物治疗提供了新的线索，为三苯氧胺在临床上应用于胆管癌的治疗提供了基础理论支持，也为三苯氧胺抗胆管癌作用新靶点的阐明提供了新的思路和线索。
邹科见[6]（2008）在《胰腺癌中Ezrin蛋白、CD44v6的表达及其临床意义》文中提出目的:探讨Ezrin蛋白、CD44v6表达在胰腺癌中的表达和其与临床病理特征的关系,以及Ezrin蛋白、CD44v6表达在胰腺癌中发病机制的相关性。方法: 1.收集湖南省人民医院肝胆医院2002年1月-2007年12月行胰十二指肠切除术后并经病理证实的胰腺癌、慢性胰腺炎及癌旁组织标本,其中胰腺癌42例,慢性胰腺炎20例和癌旁组织15例作为对照。2.记录全部胰腺癌病例的临床资料,包括年龄、性别、肿瘤部位、组织学类型、淋巴结的转移等。3.采用免疫组织化学（SP法）检测全部组织中Ezrin蛋白、CD44 v6的表达,显微镜下观察,明确各指标的组织细胞学定位,结合阳性细胞表达率及染色强度对各指标的表达情况进行半定量分析。结果: 1.Ezrin蛋白在42例胰腺癌、20例慢性胰腺炎、15例癌旁组织中阳性表达率为85.7%（36/42）,55.0%（11/20）,33.3%（5/15）,Ezrin蛋白在胰腺癌中的表达明显高于慢性胰腺炎及癌旁组织（P<0.01）。2.Ezrin蛋白阳性率表达与胰腺癌的分化程度和淋巴结转移、浸润深度,差别有显着性（P<0.05）;在胰腺癌患者性别、年龄、肿瘤部位等阳性率表达差别无显着性（P>0.05）。3.CD44v6在42例胰腺癌、20例慢性胰腺炎、15例癌旁组织中阳性表达率为78.6%（33/42）,50.0%（10/20）,26.7%（4/15）,CD44v6在胰腺癌中的表达明显高于慢性胰腺炎及癌旁组织（P<0.05）。4.CD44v6的阳性率表达与胰腺癌的分化程度、淋巴结转移、浸润深度,差别有显着性（P<0.05）;在胰腺癌患者性别、年龄、肿瘤部位等阳性率表达差别无显着性（P>0.05）。5.胰腺癌中Ezrin蛋白和CD44v6表达呈正相关（r=0.38,P<0.05）。结论: 1.Ezrin蛋白和CD44v6异常表达与胰腺癌浸润转移有关;2.胰腺癌中Ezrin蛋白和CD44v6表达呈正相关;3. Ezrin蛋白和CD44v6在胰腺癌中呈高表达,其高表达在胰腺癌的发生、发展起一定的促进作用,并可能提示了胰腺癌的恶性程度。
王文斌[7]（2008）在《CXCL12-CXCR4在肝外胆管癌组织中的表达及其意义的研究》文中研究说明胆管癌是起源于胆道上皮的少见的恶性肿瘤,占全部胃肠道肿瘤的3%,1840年由Durand Fardel最早报道。胆管癌的发生率为1.2/10万,2/3的病例是年龄超过65岁的老人,年龄超过80岁的老人发病率则升高10倍。肝外胆管癌起源于肝外胆道（不包括胆囊癌）,占全部胆管癌的90%-94%。我国的发病率以每年递增5%的速度上升,是消化道肿瘤中上升速度最快的肿瘤。手术治疗仍然是目前最为有效的治疗手段,但是获得根治性切除患者的3年生存率仅为35%至50%,缺乏有效的综合治疗手段。目前,一些与胆管癌转移的分子已经得到确认,其中,趋化因子越来越受到大家的关注。趋化因子是一单链小分子（8-10kD）蛋白质超家族,根据氨基末端半胱氨酸残基的位置,将趋化因子分为CC、CXC、C和CX3C四类,趋化因子能够与G蛋白偶联受体相互作用,控制肿瘤播散,促进肿瘤生长以及血管发生。CXC类趋化因子CXCL12及其特异性受体CXCR4在肿瘤发生、浸润、转移、增殖和复发中发挥重要的作用。但是,到目前为止,CXCL12-CXCR4在肝外胆管癌发生、发展中所起的作用机制目前尚未见报道。为探讨CXCL12-CXCR4在肝外胆管癌发生、发展中的作用机制。本研究进行了以下工作:1、回顾性调查肝外胆管癌的外科治疗和影响预后的因素。2、采用IHC、RT-PCR、Western blot技术研究CXCL12-CXCR4在肝外胆管癌组织中的表达及其临床病理学意义。3、采用IHC、RT-PCR技术研究CXCL12-CXCR4对肝外胆管癌浸润转移以及淋巴管形成的影响。4、研究FOXP3+ Treg细胞在肝外胆管癌中的浸润情况,分析其对诱导免疫耐受以及预后的影响。本研究论文共分为四个部分:1 161例肝外胆管癌的外科治疗和预后分析目的:探讨肝外胆管癌（Extrahepatic Cholangiocarcinoma, EHCC）的临床特征、治疗方法对远期生存率的影响及EHCC切除术后的预后因素。方法:对1995年4月至2006年7月河北医科大学第二医院收治的161例EHCC的临床特点、诊断、手术方式和随访结果进行回顾分析。选择对EHCC切除术后预后可能产生影响的临床因素,通过Cox比例风险模型进行多因素的预后分析。结果:161例手术治疗的EHCC,根治性切除110例,姑息性切除32例,引流或探查组19例。161例患者总体1、2、3、5年生存率分别为74.9%、45.3%、36.5%和11.1%。Cox分析结果表明肝脏浸润、门脉或肝动脉侵犯和淋巴结转移是EHCC根治切除影响预后的独立因素（P<0.05）。根治性切除是提高EHCC远期生存率及改善生活质量的关键,肝叶切除和（或）胰十二指肠切除联合骨骼化切除是提高根治切除率及远期疗效的重点。2趋化因子CXCL12及其特异性受体CXCR4在肝外胆管癌组织中的表达及其意义目的:探讨趋化因子CXCL12及其特异性受体CXCR4表达对肝外胆管癌临床进展和预后的影响以及相互关系。方法:分别采用免疫组化、RT-PCR和Western blot方法检测CXCL12和CXCR4在82例肝外胆管癌中的表达,并对临床指标和预后进行分析。2.1肝外胆管癌中CXCL12免疫组化染色结果CXCL12表达于胞浆和胞膜,呈棕黄色。基质成纤维细胞弱表达。82例肝外胆管癌组织中,CXCL12蛋白阳性表达率为92.7%,强阳性表达率为25.6%;弱阳性率为31.7%;7例胆道良性肿瘤中CXCL12阳性表达率为57.1,无强阳性表达;12例非肿瘤胆道上皮组织中CXCL12阳性表达率为16.7%,无强阳性表达。CXCL12蛋白在肝外胆管癌中的表达显着高于胆道良性肿瘤和非肿瘤胆道上皮组织中的表达,（P<0.01）。2.2肝外胆管癌中CXCR4免疫组化染色结果CXCR4主要表达于肝外胆管癌细胞的胞浆和胞膜,细胞浆内弥散状分布。淋巴样细胞同样表达。82例肝外胆管癌组织中,CXCR4蛋白阳性表达率为75.6%,强阳性表达率为8.5%;弱阳性表达率为45.1%;7例胆道良性肿瘤中CXCR4阳性表达率为28.6%,无强阳性表达;12例非肿瘤胆道上皮组织中无CXCR4蛋白表达。CXCR4蛋白在肝外胆管癌中的表达高于胆道良性肿瘤和非肿瘤胆道上皮组织中的表达,差异显着（P<0.01）。2.3肝外胆管癌组织中CXCL12蛋白表达与临床病理特征的关系CXCL12蛋白的表达与肝外胆管癌临床进展有相关的趋势,II～IV期高于Ⅰ期的表达（42.7% vs 18.3%,P=0.068）。2.4肝外胆管癌组织中CXCR4蛋白表达与临床病理特征的关系CXCR4蛋白的表达与肝外胆管癌临床进展有相关的趋势,II～IV期高于Ⅰ期的表达（22.4% vs 7.3%,P=0.088）。2.5 CXCL12表达对肝外胆管癌预后的影响Kaplan-Meier生存曲线显示,CXCL12高表达组中位生存时间27个月,低表达组中位生存时间24个月。单因素分析检验表明,CXCL12高表达组与低表达组之间差异无显着性（P>0.05）。2.6 CXCR4表达对肝外胆管癌预后的影响Kaplan-Meier生存曲线显示,CXCR4高表达组中位生存时间27个月,低表达组中位生存时间18个月。单因素分析检验表明,CXCR4高表达组与低表达组之间差异无显着性（P>0.05）。2.7 CXCL12 mRNA在肝外胆管癌组织中的表达肝外胆管癌组织中CXCL12 mRNA的表达与淋巴结转移和临床分期密切相关,淋巴结转移组相对表达量为0.32±0.4,明显高于非转移组（0.09±0.02, P<0.05）;Ⅱ、Ⅲ期病例CXCR4 mRNA的表达明显高于Ⅰ期病例（0.50±0.15 vs 0.24±0.02, P<0.05）。CXCL12 mRNA在低分化组和高中分化组的相对表达量分别为0.23±0.09和0.10±0.01,无显着差异（P>0.05）。2.8 CXCR4 mRNA在肝外胆管癌组织中的表达半定量RT-PCR结果分析表明,肝外胆管癌组织中CXCR4 mRNA的表达与淋巴结转移和临床分期密切相关,淋巴结转移组和非转移组的相对表达量分别为0.44±0.07和0.23±0.03,淋巴结转移组明显高于非转移组（P<0.05）;Ⅱ、Ⅲ期病例CXCR4 mRNA的表达明显高于Ⅰ期病例（0.43±0.07 vs 0.25±0.08, P<0.05）。CXCR4 mRNA在不同分化程度病例中的表达无明显差异（P>0.05）。2.9 Western blot法检测CXCR4在肝外胆管癌组织中的表达采用图像分析系统对杂交条带进行定量分析表明,CXCR4蛋白在淋巴结转移组和非转移组相对表达水平分别为0.28±0.17和0.20±0.19,两者无显着差异（P>0.05）;CXCR4蛋白在低分化组和高中分化组之间及不同临床分期病例间的表达水平均无明显差异（ P均>0.05）,提示肝外胆管癌组织中CXCR4在mRNA和蛋白水平上表达的意义有一定差异。2.10 CXCL12与CXCR4在肝外胆管癌中表达的相关关系CXCL12与CXCR4之间无相关关系（r=0.095,P>0.05）;但是在II～IV期,CXCL12与CXCR4之间存在正相关关系（P=0.05）。3 CXCL12-CXCR4对肝外胆管癌浸润转移以及淋巴管形成的影响目的:探讨VEGF-C、MMP-9表达对肝外胆管癌临床进展和预后的影响以及与CXCL12的相互关系。方法:分别采用免疫组化和RT-PCR方法检测VEGF-C和MMP-9在77例肝外胆管癌中的表达,分析了其临床病理和预后意义。结果:3.1 VEGF-C在肝外胆管癌、胆管良性肿瘤、非肿瘤胆管上皮组织中的表达VEGF-C阳性表达定位肝外胆管癌细胞胞浆,呈浅黄色到棕黄色颗粒状,间质细胞无着色。非肿瘤胆道上皮组织、胆管良性肿瘤和肝外胆管癌组织VEGF-C阳性表达率和强阳性表达率分别为16.7%、0;57.1%、0和87%、18.2%,肝外胆管癌中VEGF-C的表达高于胆管良性肿瘤和非肿瘤胆道上皮组织（P<0.05）。3.2 MMP-9在肝外胆管癌、胆管良性肿瘤、非肿瘤胆管上皮组织中的表达MMP-9的阳性表达定位于肝外胆管癌细胞胞浆,呈弥漫或散在分布的棕黄色颗粒,肿瘤间质内的成纤维细胞和浸润的炎症细胞亦着色。77例肝外胆管癌组织中67例MMP-9表达阳性,阳性率为87%,其中强阳性率为7.8%,弱阳性率为36.4%;7例胆管良性肿瘤中5例阳性表达,阳性率为71.4%;12例非肿瘤胆道上皮组织阳性率为16.7%,均为弱表达。肝外胆管癌组织中MMP-9表达阳性率明显高于非肿瘤胆道上皮组织（P<0.01）。3.3肝外胆管癌组织中VEGF-C蛋白表达与临床病理特征的关系VEGF-C蛋白表达在II～IV期明显高于Ⅰ期（36.4% vs 11.7%,P<0.05）;淋巴结转移组表达明显高于非转移组（27.6% vs 21.1%,P<0.05）;低分化组表达高于高中分化组表达（P<0.01）。3.4肝外胆管癌组织中MMP-9蛋白表达与临床病理特征的关系MMP-9蛋白表达在II～IV期明显高于Ⅰ期的表达（42.9% vs 20.8%,P<0.05）。3.5 VEGF-C表达对肝外胆管癌预后的影响VEGF-C高表达组中位生存时间17个月,低表达组中位生存时间36个月。单因素分析检验表明,VEGF-C高表达组与低表达组之间差异显着（P<0.05）;多因素分析检验表明VEGF-C、淋巴结转移、门静脉和（或）肝动脉受侵是影响肝外胆管癌预后的独立影响因素。3.6 MMP-9表达对肝外胆管癌预后的影响MMP-9高表达组中位生存时间18个月,低表达组中位生存时间36个月。单因素分析检验表明,MMP-9高表达组与低表达组之间差异显着（P<0.05）;多因素分析检验表明MMP-9、淋巴结转移、门静脉和（或）肝动脉受侵是影响肝外胆管癌预后的独立影响因素。3.7 VEGF-C mRNA在肝外胆管癌组织中的表达半定量RT-PCR结果分析表明,VEGF-C mRNA在淋巴结转移组和非转移组的灰度值分别为0.24±0.03,0.17±0.05,淋巴结转移组明显高于非转移组（P<0.05）;但VEGF-C在mRNA水平上的表达在低分化组和高中分化组之间及不同临床分期之间无明显差异（P > 0.05）。3.8 MMP-9 mRNA在肝外胆管癌组织中的表达半定量RT-PCR结果分析表明,MMP-9 mRNA在淋巴结转移组的表达明显高于非转移组（0.91±0.1 vs 0.11±0.04,P<0.01）;肝外胆管癌组织中MMP-9 mRNA表达与肿瘤分化程度和临床分期密切相关,低分化组明显高于高中分化组（0.20±0.03 vs 0.08±0.02,P<0.01）;Ⅱ、Ⅲ期病例MMP-9 mRNA相对表达量（0.43±0.02）明显高于I期病例（0.23±0.02, P<0.05）。3.9 CXCL12与VEGF-C、MMP-9在肝外胆管癌中表达的相关关系经统计学分析,CXCL12与VEGF-C之间成显着正相关（r=0.259,P<0.05）;CXCL12与MMP-9之间呈显着正相关（r=0.276,P<0.05）。4肝外胆管癌中CXCL12-CXCR4的表达与FOXP3+ Treg细胞聚集的关系目的:探讨FOXP3+ Treg细胞聚集对肝外胆管癌临床进展和预后的影响以及其与相关基因表达的相互关系。方法:采用免疫组织化学方法检测FOXP3+和COX-2蛋白在肝外胆管癌、胆道良性肿瘤和非肿瘤胆管上皮组织中的表达情况。结果:4.1 COX-2在肝外胆管癌、胆管良性肿瘤、非肿瘤胆管上皮组织中的表达COX-2阳性染色定位肝外胆管癌细胞胞浆,呈浅黄色到棕黄色颗粒状,间质细胞无着色。77例胆管癌组织中63例COX-2表达阳性,阳性率为81.8%,强阳性率为22.1%,弱阳性率为29.3%;7例胆管良性肿瘤COX-2表达阳性率为57.1%,无强阳性表达;而12例非肿瘤胆道上皮组织阳性率为16.7%,均为弱表达,肿瘤组织中COX-2表达阳性率明显高于非肿瘤胆道上皮组织（P<0.01）,与胆管良性肿瘤表达阳性率无差异（P>0.05）。4.2 FOXP3+ Treg细胞在肝外胆管癌、胆管良性肿瘤、非肿瘤胆管上皮组织中的聚集FOXP3阳性染色定位于浸润淋巴细胞（TIL）细胞核,呈棕黄色。肝外胆管癌间质中存在浸润的FOXP3+ Treg细胞,计数为3.37±0.39（x±s）;胆道良性肿瘤中浸润的FOXP3+ Treg细胞数量为0.4±0.21;非肿瘤胆道上皮组织中未见到FOXP3+ Treg细胞的聚集。肿瘤间质中FOXP3+ Treg细胞的浸润显着高于胆道良性肿瘤和非肿瘤胆道上皮组织中的浸润。4.3 COX-2蛋白表达与肝外胆管癌临床病理特征的关系对比临床资料发现,COX-2的表达与肝外胆管癌患者的性别、年龄、肿瘤大小、组织学分级、临床分期和淋巴结转移方面无差异（P>0.05）。4.4 FOXP3+ Treg细胞的聚集与肝外胆管癌临床病理特征的关系FOXP3+ Treg细胞的聚集与肝外胆管癌患者的性别、年龄、肿瘤大小、组织学分级、临床分期和淋巴结转移与否均无差异（P>0.05）。4.5 COX-2表达对肝外胆管癌预后的影响COX-2高表达组中位生存时间27个月,低表达组中位生存时间18个月,COX-2高表达组与低表达组之间差异无显着性（P>0.05）;多因素分析检验表明COX-2的表达不是影响肝外胆管癌预后的独立影响因素。4.6 FOXP3+ Treg细胞的聚集对肝外胆管癌预后的影响FOXP3+ Treg细胞高聚集组中位生存时间14个月,低聚集组中位生存时间28个月,两组之间差异显着（P<0.05）;多因素分析检验表明FOXP3+ Treg细胞的聚集、组织学分级、门静脉和（或）肝动脉受侵是影响肝外胆管癌预后的独立影响因素。4.7 FOXP3+ Treg细胞的聚集与CXCL12、CXCR4和COX-2的相关关系经统计学分析,COX-2与Treg细胞聚集之间成显着正相关（r=0.235,P=0.039）;CXCL12与Treg细胞聚集之间无相关关系（r=-0.098,P>0.05）;CXCR4与Treg细胞聚集之间无相关关系（r=-0.173,P>0.05）。结论:1.肝脏浸润、门脉或肝动脉侵犯和淋巴结转移是EHCC根治切除影响预后的独立因素。2.根治性切除是提高EHCC远期生存率及改善生活质量的关键,肝叶切除和（或）胰十二指肠切除联合骨骼化切除是提高根治切除率及远期疗效的重点。3. CXCL12和CXCR4的表达从非肿瘤胆管上皮组织、胆管良性肿瘤到肝外胆管癌有不断增高的趋势,提示它们可能参与了肝外胆管癌的发生。CXCL12和CXCR4的表达与肝外胆管癌的临床分期、淋巴结转移密切相关。它们可能共同促进肝外胆管癌的浸润、转移过程。4. CXCL12表达与VEGF-C和MMP-9表达正相关。VEGF-C和MMP-9的表达从非肿瘤胆管上皮组织、胆管良性肿瘤到肝外胆管癌不断增高。VEGF-C和MMP-9的表达与临床分期、淋巴结转移和组织分化密切相关,是影响肝外胆管癌进展的重要因素,并且是肝外胆管癌的独立影响因素。5. FOXP3+ Treg细胞聚集与肝外胆管癌中CXCL12和CXCR4的表达无关;COX-2蛋白表达与FOXP3+ Treg细胞聚集之间存在明显的正相关。6.肝外胆管癌中存在着FOXP3+ Treg细胞的浸润,其聚集的数目显着高于非肿瘤胆管上皮组织和胆管良性肿瘤,但是,与肝外胆管癌的临床病理参数无关。其聚集的情况与肝外胆管癌的预后负相关,是影响肝外胆管癌预后的独立影响因素。7.肝外胆管癌中COX-2蛋白表达明显增高,但是COX-2蛋白表达与肝外胆管癌患者的临床病理参数以及预后无关。
杨立新[8]（2006）在《ppENK、S100A4及其甲基化在胰腺癌发病机制的研究》文中指出胰腺癌的恶性程度高，预后差，其5年生存率只有5％，由于胰腺癌症状隐匿，发现症状时大部分已处于晚期，且手术切除率低，内科药物治疗效果不理想。胰腺癌的发病机理不详，这给早期诊断以及进一步治疗带来很大困难，只有真正揭示胰腺癌发病的内在机制，才能寻找到有效的诊断及治疗方法。ppENK基因定位于8q23-24，含有四个外显子和三个内含子。作为神经肽介质基因，ppENK基因编码甲硫氨酸—脑啡肽，而甲硫氨酸—脑啡肽能够明显抑制胰腺癌的生长。S100A4基因最初来源于小鼠腺癌细胞株CSML100，其表达与肿瘤的转移潜能相关。S100A4基因属于S100家族，定位于染色体1q21，参与多种生物学行为，如肿瘤细胞的侵袭和转移等。DNA甲基化是基因转录的重要调控因素，其在肿瘤发生中的作用是近年来的研究热点，DNA甲基化的改变涉及多种肿瘤，因此，改变DNA甲基化可以为人类治疗肿瘤提供新的途径。本研究旨在探讨ppENK基因和S100A4基因甲基化与胰腺癌的相关性，并初步探讨去甲基化药物对胰腺癌细胞增殖及细胞周期、细胞凋亡等的影响。第一部分：胰腺癌组织S100A4与ppENK基因表达及甲基化与胰腺癌相关的临床研究以胰腺癌组织、正常胰腺组织为研究对象进行了以下研究：1．采用MSP方法分析ppENK基因在31例胰腺癌组织及正常胰腺组织中的甲基化状态；2．免疫组化方法检测32例胰腺癌组织标本中S100A4蛋白表达阳性比率；3．采用COBRA方法分析S100A4基因（+331）位点在31例胰腺癌组织及正常胰腺组织中的甲基化状态；4．Fisher’s Exact Test法比较：①ppENK基因与胰腺癌组织肿瘤分化程度、肿瘤大小、临床分期、肿瘤部位、性别、年龄、吸烟、饮酒等临床病理指标的相关性；②S100A4蛋白表达与胰腺癌组织肿瘤分化程度、肿瘤大小、临床分期、肿瘤部位、性别、年龄、吸烟、饮酒等临床病理指标的相关性；③（+331）位点低甲基化与S100A4蛋白表达的相关性，及与胰腺癌组织肿瘤分化程度、肿瘤大小、临床分期、肿瘤部位、性别、年龄、吸烟、饮酒等临床病理指标的相关性；④S100A4基因（+331）位点低甲基化与ppENK基因甲基化进行相关性分析。研究结果显示：1．在31例胰腺癌组织标本中，ppENK基因甲基化率为90.3％（28／31）而正常胰腺未表现甲基化，未发现ppENK基因甲基化与临床病理指标存在相关性；2．S100A4蛋白在胰腺癌组织中表达率为87.1％（27／32），在正常胰腺组织中不表达。S100A4蛋白的表达与肿瘤的分化程度有关。肿瘤分化程度越低，表达阳性率越高；3．S100A4基因（+331）位点低甲基化率为71.0％（22／31），在正常胰腺癌组织中呈高甲基化，（+331）位点低甲基化与外周血CA19-9水平呈相关性；4．（+331）位点低甲基化与S100A4蛋白表达呈相关性；5．S100A4基因（+331）位点低甲基化与ppENK基因甲基化呈相关性。小结：1与正常胰腺组织相比，ppENK基因在胰腺癌组织中存在较高的甲基化率（90.3％）；2．S100A4蛋白在胰腺癌组织中存在较高比率的表达（87.1％），在正常胰腺组织中不表达。该基因（+331）位点与正常胰腺组织相比，在胰腺癌组织中表现为低甲基化，其比率为71.0％，低甲基化与S100A4蛋白表达有相关性；3．S100A4蛋白的表达与肿瘤的分化程度有关，肿瘤分化程度越低，表达阳性率越高；（+331）位点低甲基化与CA19-9水平呈相关性。而ppENK基因与临床病理指标无相关性；4．S100A4基因（+331）位点低甲基化与ppENK基因甲基化呈相关性。第二部分：胰腺癌细胞株S100A4与ppENK基因表达及甲基化在胰腺癌发生发展中的作用以5株胰腺癌细胞株（SW1990、Panc-1、PC3、Aspc-1、Pupan-1）和正常胰腺为研究对象进行了以下研究：1．采用MSP方法分析5株胰腺癌细胞株ppENK基因甲基化状态，RT-PCR方法检测胰腺癌细胞株、正常胰腺组织ppENK基因mRNA表达；2．采用COBRA方法分析5株胰腺癌细胞株S100A4基因（+331）位点的甲基化状态；RT-PCR方法观察胰腺癌细胞株及正常胰腺组织S100A4基因mRNA的表达；3．采用MTT方法观察去甲基化药物5-aza-dC对胰腺癌细胞株（Panc-1、Aspc-1）细胞增殖的影响；4．PI染色经流式细胞仪检测去甲基化药物5-aza-dC对胰腺癌细胞株（Panc-1、Aspc-1）细胞凋亡、细胞周期的影响；5．MSP方法观察去甲基化药物5-aza-dC对Panc-1、Aspc-1细胞ppENK基因甲基化状态的影响，RT-PCR方法检测去甲基化药物5-aza-dC对Panc-1、Aspc-1细胞ppENK基因mRNA表达的影响。研究结果显示：1．ppENK基因在正常胰腺组织中表达，在5株胰腺癌细胞株中表达失活，但与正常胰腺组织相比，均表现甲基化；胰腺癌细胞株及正常胰腺ppENK基因表达与甲基化呈相关性；2．S100A4基因在正常胰腺组织中不表达，表现为高甲基化；在5株胰腺癌细胞株中表达，表现为低甲基化；胰腺癌细胞株及正常胰腺S100A4基因表达与低甲基化之间呈相关性；3．胰腺癌细胞株及正常胰腺ppENK基因甲基化与S100A4基因低甲基化之间呈相关性；4．MTT结果显示：5-aza-dC在0.6uM、0.8uM、1.0uM浓度下72h、96h、120h对Aspc-1、Panc-1细胞增殖均有不同程度抑制作用，其中Aspc-1细胞OD值以96小时1.0uM时最为显着（p＜0.05），Panc-1细胞以120小时1.0uM时最为显着（p＜0.05）；5．Panc-1与Aspc-1予5-aza-dC 1uM后经PI染色，Panc-1细胞治疗组和对照组细胞凋亡百分率平均值分别为31.57±6.76％和3.21±1.43％（p＜0.05）；而Aspc-1细胞分别为16.6±8.22％和3.82±1.71％（p＞0.05）；6．流式细胞仪检测显示，Panc-1细胞的静止期（G1期）细胞百分率显着增加，DNA合成期（S期）细胞百分率显着降低（p＜0.05），但Aspc-1细胞未出现明显的G1期停滞及S期减少（p＞0.05）；7．对Panc-1、Aspc-1予去甲基化药物5-aza-dC后可见ppENK基因表达，甲基化状态改变。小结1．ppENK基因正常胰腺组织中存在表达，在5株胰腺癌细胞株均无表达，5株胰腺癌细胞株ppENK基因均表现为甲基化，表达与甲基化呈相关性；2．S100A4基因在正常胰腺组织中不表达，在5株胰腺癌细胞株中均有表达，5株胰腺癌细胞株中，（+331）位点均表现为低甲基化，表达与低甲基化呈相关性；3．ppENK基因甲基化与S100A4基因低甲基化之间呈相关性；4．去甲基化药物可逆转ppENK基因表达、改变ppENK基因甲基化状态；应用去甲基化药物后可抑制胰腺癌细胞增殖，增加细胞凋亡和影响细胞周期。结论：从分子水平对胰腺癌组织与细胞株研究显示，甲基化引起的ppENK基因失活和S100A4基因激活是胰腺癌发生发展重要的环节，ppENK基因甲基化和S100A4低甲基化可能成为胰腺癌细胞区别正常胰腺细胞的分子事件，S100A4基因（+331）位点低甲基化与ppENK基因甲基化呈相关性。S100A4蛋白的表达与肿瘤的分化程度有关，S100A4基因（+331）位点低甲基化与CA19-9水平呈相关性；ppENK基因甲基化状态的改变，可能抑制胰腺癌的生长，增加凋亡并影响细胞周期。
冀红,李静[9]（2005）在《抗肿瘤药物及临床治疗研究进展》文中进行了进一步梳理本文对近年来肿瘤药物及临床研究的进展进行了概括性论述。许多研究表明,抗肿瘤的诊断、治疗药物和新技术不断出现,如白细胞介素6（IL6）/可溶性白细胞介素6受体（SIL6R）水平可以作为某些疾病和肿瘤的诊断指标;血清中一氧化氮（NO）水平降低可以反映出其局部抗肿瘤功能的强弱,对肺癌患者免疫功能监测及判断病情有一定意义;端粒酶催化亚基（hTERT）有望成为肿瘤治疗的新靶点;血管内皮生长因子与生物学行为密切相关;基因芯片技术对癌症进行快速检测和分析等,这些研究为抗肿瘤的临床预防、诊断和治疗手段提供了多种参考。
张志功[10]（2005）在《血管内皮生长因子和微血管密度在胰腺癌与壶腹部癌中的对比研究》文中研究指明目的 回顾性分析血管内皮生长因子（VEGF）和微血管密度（MVD）在胰腺癌和壶腹部癌中的表达情况,探讨血管生成因素在两种肿瘤发展过程中的作用及差别。 方法 选取43例胰腺癌和45例壶腹部癌标本,同时均选取相同数目的相应癌旁正常组织作为对照,应用免疫组化方法检测VEGF表达和MVD计数。 结果 胰腺癌VEGF阳性率76.7%,癌旁正常胰腺VEGF阳性率53.5%,二者有显着性差异（P<0.05）;胰腺癌MVD 50.01±26.33,明显高于癌旁正常胰腺MVD12.66±5.76,（P<0.05）。胰腺癌中淋巴结转移组VEGF和MVD明显高于无淋巴结转移组,TNM分期高者VEGF和MVD高于分期低者（P<0.05）。胰腺癌VEGF表达与MVD明显相关（P<0.05）。根据VEGF和MVD水平高低分组,高水平组生存时间明显少于低水平组（P<0.05）,MVD是唯一的独立影响胰腺癌生存时间的因素（P<0.05）。壶腹部癌VEGF阳性率73.3%,癌旁正常壶腹VEGF阳性率51.1%,二者有显着性差异（P<0.05）;壶腹部癌MVD 30.91±15.75,明显高于癌旁正常壶腹MVD 14.08±6.54（P<0.05）。壶腹部癌中淋巴结转移组VEGF和MVD明显高于无淋巴结转移组,TNM分期高者VEGF和MVD高于分期低者（P<0.05）。壶腹部癌VEGF表达与MVD明显相关（P<0.05）。根据VEGF和MVD水平高低分组,高水平组生存时间明显少于低水平组（P<0.05）。胰腺癌和壶腹部癌的VEGF表达之间不具有显着性差异（P>0.05）,而胰腺癌的MVD均值明显高于壶腹部癌（P<0.05）。 结论 （1）VEGF对于胰腺癌和壶腹部癌的血管生成、肿瘤生长和转移具有重要意义。（2）VEGF与MVD之间具有良好的一致性,二者均是反映肿瘤血管生成情况的理想指标。（3）VEGF和MVD可作为判断两种肿瘤生物学行为和预后的指标。（4）胰腺癌具有高血管生成活性,这可能是其恶性程度远高于壶腹部癌的原因之一。
二、E-钙粘素及p53表达与壶腹周围癌的分化、浸润及转移的关系（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、E-钙粘素及p53表达与壶腹周围癌的分化、浸润及转移的关系（论文提纲范文）
（1）Ezrin和E-cadherin在Vater壶腹癌中的表达和临床意义（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 符号说明 |
| 前言 |
| 材料及方法 |
| 2.1 病例资料和标本收集 |
| 2.1.1 入组病例资料和病理标本的收集 |
| 2.1.2 纳入标准和排除标准 |
| 2.1.3 实验材料及仪器 |
| 2.1.4 主要试剂 |
| 2.1.5 主要工作液的配制 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 病理标本的采集及组织切片的制备 |
| 2.2.2 HE染色观察和核对Vater壶腹癌组织和癌旁组织 |
| 2.2.3 免疫组化检测Vater壶腹癌组织及癌旁组织中Ezrin和E-cadherin的表达 |
| 2.2.4 实验结果的判定标准 |
| 2.2.5 统计学分析 |
| 结果 |
| 3.1 Ezrin和E-cadherin的免疫组化结果 |
| 3.2 Ezrin和E-cadherin在Vater壶腹癌组织和癌旁组织中表达的相关性 |
| 3.3 Ezrin和E-cadherin的表达和Vater壶腹癌各临床病理参数的关系 |
| 3.4 Ezrin和E-cadherin的表达和Vater壶腹癌患者的预后生存分析 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 文献综述 Vater壶腹癌的诊疗进展 |
| 综述参考文献 |
| 攻读学位期间发表的学术论文目录 |
| 致谢 |
| 个人简介 |
| 开题、中期及学位论文答辩委员组成 |
（2）USP22通过Wnt/β-catenin信号通路调节胰腺导管腺癌中FoxM1表达以及对上皮间质转化的调控机制研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一部分 USP22、FoxM1 在胰腺导管腺癌中的表达及预后相关性研究 |
| （一） 前言 |
| （二） 材料和方法 |
| （三） 结果 |
| （四） 讨论 |
| （五） 结论 |
| （六） 参考文献 |
| 第二部分 USP22 通过促进β-catenin 核内移上调胰腺导管腺癌细胞中Wnt/β-catenin 信号通路活性和 FoxM1 表达并诱导 G1/S 期转变的机制研究 |
| （一） 前言 |
| （二） 材料和方法 |
| （三） 结果 |
| （四） 讨论 |
| （五） 结论 |
| （六） 参考文献 |
| 第三部分 USP22通过FAK信号通路促进Ezrin介导的细胞骨架重构和上皮间充质转化并诱导胰腺癌细胞侵袭转移的机制研究 |
| （一） 前言 |
| （二） 材料和方法 |
| （三） 结果 |
| （四） 讨论 |
| （五） 结论 |
| （六） 参考文献 |
| 文献综述 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
（3）双特异性溶瘤腺病毒对人食管癌细胞EC-109的体内外抑制作用研究（论文提纲范文）
| 前言 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略词 |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 引言 |
| 1.2 食管癌的研究进展 |
| 1.3 溶瘤腺病毒的研究进展 |
| 第2章 表达 Apoptin 双特异性溶瘤腺病毒对人食管癌细胞 EC-109 的抑制作用 |
| 2.1 材料和方法 |
| 2.2 结果 |
| 2.3 讨论 |
| 2.4 小结 |
| 第3章 表达 Apoptin 双特异性溶瘤腺病毒对 EC-109 细胞的作用方式 |
| 3.1 材料与方法 |
| 3.2 结果 |
| 3.3 讨论 |
| 3.4 小结 |
| 第4章 表达Apoptin 双特异性溶瘤腺病毒对信号分子的影响 |
| 4.1 材料与方法 |
| 4.2 结果 |
| 4.3 讨论 |
| 4.4 小结 |
| 第5章 表达 Apoptin 双特异性溶瘤腺病毒对荷瘤模型动物的影响 |
| 5.1 材料与方法 |
| 5.2 结果 |
| 5.3 讨论 |
| 5.4 小结 |
| 第6章 结论 |
| 第7章 创新点 |
| 参考文献 |
| 作者简介及在攻读学位期间所取得的科研成果 |
| 致谢 |
（4）胃癌彩色多普勒血流分级与MVD、VEGF的表达及其相关性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 图片及照片 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 综述参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间发表的学术论文 |
| 个人简历 |
（5）胆管癌药物的筛选及作用机理的研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 1 前言 |
| 1.1 胆管癌基础研究概况 |
| 1.1.1 胆管癌的分类 |
| 1.1.2 胆管癌的流行病学概况 |
| 1.1.3 胆管癌发生的高危因素 |
| 1.1.4 胆管癌发生的过程及分子生物学机制 |
| 1.1.5 胆管癌的临床症状及诊断 |
| 1.1.6 胆管癌的治疗 |
| 1.2 抗癌药物的筛选 |
| 1.2.1 药物筛选模型 |
| 1.2.2 抗癌药物的种类 |
| 1.2.3 抗癌药物作用的靶点 |
| 1.2.4 抗胆管癌药物研究现状 |
| 1.3 三苯氧胺在临床中的作用及作用机制 |
| 1.3.1 三苯氧胺在临床中的作用 |
| 1.3.2 三苯氧胺的作用机制 |
| 1.3.3 雌激素及其受体与胆管癌 |
| 1.4 蛋白质组学技术在胆管癌研究中的应用 |
| 1.5 本论文研究的内容和意义 |
| 2 实验试剂与仪器 |
| 2.1 主要材料和试剂 |
| 2.2 主要实验仪器 |
| 3 实验方法 |
| 3.1 药用植物的提取 |
| 3.2 河蚬的提取 |
| 3.3 肿瘤细胞的培养 |
| 3.4 MTT法测定细胞增殖率 |
| 3.5 细胞形态的观察 |
| 3.5.1 普通光学显微镜下细胞形态的观察 |
| 3.5.2 荧光显微镜下细胞形态的观察 |
| 3.5.3 透射电镜下细胞超微结构的观察 |
| 3.6 PI单染流式细胞术检测细胞周期变化 |
| 3.7 DNA抽提及琼脂糖凝胶电泳 |
| 3.8 FITC-Annexin V/PI双染流式细胞术 |
| 3.9 Caspase-3活性的测定 |
| 3.10 细胞内活性氧ROS的测定 |
| 3.11 Western blot |
| 3.11.1 细胞的裂解 |
| 3.11.2 免疫印迹 |
| 3.12 蛋白质组学技术方法 |
| 3.12.1 QBC939细胞全蛋白样品制备 |
| 3.12.2 等点聚焦电泳 |
| 3.12.3 SDS-PAGE电泳 |
| 3.12.4 考马斯亮蓝G-250染色 |
| 3.12.5 硝酸银染色 |
| 3.12.6 凝胶扫描和图像处理 |
| 3.12.7 差异蛋白点的胶内酶切与质谱分析 |
| 4 结果 |
| 4.1 抗胆管癌药物的筛选 |
| 4.1.1 药用植物提取物对体外培养的胆管癌QBC939细胞的作用 |
| 4.1.2 淡水贝类河蚬提取物对QBC939细胞增殖及细胞周期的影响 |
| 4.1.3 天然产物化合物对QBC939细胞增殖的影响 |
| 4.1.4 缩氨基硫脲类化合物对QBC939细胞增殖的影响 |
| 4.1.5 化疗药物对QBC939细胞增殖及细胞周期的影响 |
| 4.2 TAM抗胆管癌作用机制的研究 |
| 4.2.1 TAM对胆管癌细胞抑制作用的时间和剂量效应 |
| 4.2.2 TAM对不同肿瘤细胞敏感性的比较 |
| 4.2.3 TAM对胆管癌QBC939细胞形态学的影响 |
| 4.2.4 TAM对胆管癌细胞周期分布及细胞周期蛋白Cyclin D1的影响 |
| 4.2.5 TAM诱导胆管癌细胞凋亡 |
| 4.2.6 TAM激活Caspase-9和Caspase-3 |
| 4.2.7 凋亡相关蛋白对TAM诱导的胆管癌细胞凋亡作用的调控作用 |
| 4.2.8 胆管癌细胞中ERα的表达及TAM作用后ERα表达的变化 |
| 4.2.9 TAM作用后QBC939细胞内活性氧的变化情况 |
| 4.2.10 TAM对QBC939细胞内PKCα蛋白表达的影响 |
| 4.2.11 TAM对QBC939细胞内C-Myc蛋白表达的影响 |
| 4.3 TAM作用后人胆管癌QBC939细胞全蛋白谱的差异表达变化 |
| 5 讨论 |
| 5.1 体外抗胆管癌药物的筛选 |
| 5.1.1 药用植物提取物对胆管癌细胞的影响 |
| 5.1.2 淡水贝类河蚬提取物对胆管癌细胞的影响 |
| 5.1.3 天然产物化合物对胆管癌细胞增殖的影响 |
| 5.1.4 缩氨基硫脲类化合物对胆管癌细胞增殖的影响 |
| 5.1.5 化疗药物对胆管癌细胞的影响 |
| 5.2 TAM体外抗胆管癌机制的研究 |
| 5.2.1 TAM对呈时间和剂量依赖性抑制QBC939细胞的增殖 |
| 5.2.2 胆管癌细胞较其他肿瘤细胞对TAM的作用更为敏感 |
| 5.2.3 TAM阻滞胆管癌细胞周期并诱导细胞凋亡 |
| 5.2.4 TAM下调胆管癌细胞中Cyclin D1蛋白的表达 |
| 5.2.5 TAM通过激活Caspase-9/Caspase-3诱导细胞凋亡 |
| 5.2.6 凋亡相关蛋白对TAM诱导的胆管癌细胞凋亡的调控 |
| 5.2.7 TAM能够抑制胆管癌QBC939细胞中ERα的表达 |
| 5.2.8 TAM诱导胆管癌细胞凋亡的其他非ER途径 |
| 5.3 利用蛋白质组学技术研究TAM抗胆管癌作用的可能分子机制 |
| 5.3.1 热休克蛋白 |
| 5.3.2 细胞骨架蛋白 |
| 5.3.3 代谢相关酶和蛋白 |
| 5.3.4 膜联蛋白 |
| 6 结论 |
| 7 参考文献 |
| 在学期间发表论文 |
| 致谢 |
（6）胰腺癌中Ezrin蛋白、CD44v6的表达及其临床意义（论文提纲范文）
| 英文缩略词 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 正文 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 附图 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 在读研期间发表的论文 |
| 致谢 |
（7）CXCL12-CXCR4在肝外胆管癌组织中的表达及其意义的研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 英文缩写 |
| 研究论文 CXCL12-CXCR4 在肝外胆管癌组织中的表达及其意义的研究 |
| 引言 |
| 第一部分 肝外胆管癌的外科治疗和预后分析 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附图 |
| 附表 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第二部分 趋化因子CXCL12及其特异性受体CXCR4在肝外胆管癌组织中的表达及其意义 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附图 |
| 附表 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第三部分 CXCL12-CXCR4 对肝外胆管癌浸润转移以及淋巴管形成的影响 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附图 |
| 附表 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第四部分 肝外胆管癌中CXCL12-CXCR4 的表达与FOXP3~+ T_(reg)细胞聚集的关系 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附图 |
| 附表 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 综述一 |
| 综述二 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（8）ppENK、S100A4及其甲基化在胰腺癌发病机制的研究（论文提纲范文）
| 缩略词表 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 总技术路线 |
| 第一部分 胰腺癌组织ppENK与S100A4表达及甲基化与胰腺癌相关的临床研究 |
| 前言 |
| 实验流程 |
| 实验材料 |
| 实验方法 |
| 实验结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第二部分 胰腺癌细胞株ppENK与S100A4基因表达及甲基化在胰腺癌发生发展中的作用 |
| 前言 |
| 第一节 胰腺癌细胞株S100A4与ppENK基因表达及甲基化相关性研究 |
| 实验流程 |
| 实验材料 |
| 实验方法 |
| 实验结果 |
| 第二节 去甲基化药物(5-aza-dC)对胰腺癌细胞株增殖、凋亡的影响 |
| 实验流程 |
| 实验材料 |
| 实验方法 |
| 实验结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 结论 |
| 综述 |
| 致谢 |
（10）血管内皮生长因子和微血管密度在胰腺癌与壶腹部癌中的对比研究（论文提纲范文）
| 学位论文：血管内皮生长因子和微血管密度在胰腺癌与壶腹部癌中的对比研究 |
| 1.英文缩略词表 |
| 2.中文摘要 |
| 3.英文摘要 |
| 4.前言 |
| 5.材料和方法 |
| 6.结果 |
| 7.图表 |
| 8.讨论 |
| 9.结论 |
| 10.参考文献 |
| 11.附图 |
| 附录 |
| 课题综述 |
| 发表文章 |
| 1.血管内皮生长因子与胰腺癌(综述)(《消化外科》2005.2期) |
| 2.肾素-血管紧张素系统与急性胰腺炎(综述)(《国外医学外科学分册》2005.1期) |
| 3.APACHEⅡ、RANSON评分在重症急性胰腺炎中的应用价值(论着)(《肝胆外科》2005.1期) |
| 4.恢复E-钙粘着蛋白／β-连接素的表达通过诱导细胞凋亡抑制胰腺癌细胞的生长(文摘)(《国外医学肿瘤学分册》2003.4期) |
四、E-钙粘素及p53表达与壶腹周围癌的分化、浸润及转移的关系（论文参考文献）
- [1]Ezrin和E-cadherin在Vater壶腹癌中的表达和临床意义[D]. 吴彪. 宁夏医科大学, 2021(02)
- [2]USP22通过Wnt/β-catenin信号通路调节胰腺导管腺癌中FoxM1表达以及对上皮间质转化的调控机制研究[D]. 宁振. 大连医科大学, 2014(01)
- [3]双特异性溶瘤腺病毒对人食管癌细胞EC-109的体内外抑制作用研究[D]. 苏加强. 吉林大学, 2012(10)
- [4]胃癌彩色多普勒血流分级与MVD、VEGF的表达及其相关性研究[D]. 宋微. 宁夏医科大学, 2011(05)
- [5]胆管癌药物的筛选及作用机理的研究[D]. 韩鹏. 厦门大学, 2009(11)
- [6]胰腺癌中Ezrin蛋白、CD44v6的表达及其临床意义[D]. 邹科见. 南华大学, 2008(02)
- [7]CXCL12-CXCR4在肝外胆管癌组织中的表达及其意义的研究[D]. 王文斌. 河北医科大学, 2008(01)
- [8]ppENK、S100A4及其甲基化在胰腺癌发病机制的研究[D]. 杨立新. 中国协和医科大学, 2006(09)
- [9]抗肿瘤药物及临床治疗研究进展[J]. 冀红,李静. 解放军药学学报, 2005(06)
- [10]血管内皮生长因子和微血管密度在胰腺癌与壶腹部癌中的对比研究[D]. 张志功. 安徽医科大学, 2005(08)