一、原发性肝癌诊断和治疗的发展演化（论文文献综述）
陈鸿[1]（2021）在《慢性HBV感染者经核苷（酸）类似物治疗获得完全病毒学应答进展为肝细胞癌的危险因素分析》文中研究表明目的:探讨慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）感染者经核苷（酸）类似物（nucleos（t）side analogues,NAs）抗病毒治疗后获得完全病毒学应答（complete virological response,CVR）后进展为肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）的危险因素。方法:通过电子病例系统应用回顾性病例对照研究方法,按照1:2的匹配原则,收集2015年01月至2020年11月就诊于遵义医科大学附属医院感染科经NAs抗病毒治疗获得CVR且进展为HCC的慢性乙型肝炎患者（chronic hepatitis B,CHB）或乙型肝炎肝硬化患者（75例）为肝癌组,收集同期住院经NAs抗病毒治疗获得CVR后未进展为HCC的CHB或乙型肝炎肝硬化患者（150例）为非肝癌组,分别收集肝癌组和非肝癌组患者的临床资料,应用单因素和多因素Logistic回归分析,探讨HCC发病的相关危险因素。结果:肝癌组和非肝癌组在性别、吸烟史、饮酒史、乙型肝炎及肝硬化家族史、合并糖尿病方面均无统计学差异（P>0.05）,在两组患者在抗病毒用药的时间、药物选择种类、是否停药史方面差异无统计学意义（P>0.05）。单因素Logistic回归分析显示,高龄（OR=1.057,95%CI 1.0271.087）、肝硬化（OR=7.212,95%CI 2.73918.990）、肝癌家族史（OR=3.891,95%CI 1.46310.348）、出现肝硬并发症（OR=3.071,95%CI 1.7255.466）、血清ALT（OR=1.051,95%CI 1.0321.070）、AST（OR=1.031,95%CI 1.0151.047）、AFP（OR=1.070,95%CI 1.0301.112）升高是慢性HBV感染者经NAs治疗获得CVR进展为HCC的危险因素;血清前白蛋白（prealbumin PA）（OR=0.996,95%CI 0.9931.000）升高是慢性HBV感染者经NAs治疗获得CVR后进展为HCC的保护因素（P均<0.05）。多因素Logistic回归分析显示:肝硬化（OR=8.032,95%CI 1.73437.207）、肝硬化并发症（OR=3.182,95%CI 1.3087.738）、血清AFP（OR=1.060,95%CI 1.0261.095）升高是慢性HBV感染者经NAs治疗获得CVR后进展为HCC的独立危险因素,所有P值均<0.05。结论:1.高龄、肝硬化、肝硬化并发症、血清ALT、AST、AFP升高是慢性HBV感染者经NAs治疗获得CVR后进展为HCC的危险因素;2.血清PA升高是慢性HBV感染者经NAs治疗获得CVR后进展为HCC的保护因素;3.肝硬化、肝硬化并发症、血清AFP升高是慢性HBV感染者经NAs治疗获得CVR后进展为HCC的独立危险因素。
赵娟,李辉,徐沛演,杜利军,张成芳,曹天生[2]（2021）在《原发性肝癌患者NGF、IL-4、IFN-γ、IL-1β水平与预后的关系研究》文中指出目的观察神经生长因子（NGF）、白细胞介素-4（IL-4）、干扰素-γ（IFN-γ）、白细胞介素-1β（IL-1β）在原发性肝癌患者中的水平及与预后的关系。方法选取80例原发性肝癌患者作为肝癌组,另选取80例健康体检无异常者作为健康组, 80例非肿瘤的肝脏疾病（包括甲肝、乙肝、肝囊肿等）患者作为肝病组。检测并比较三组血清NGF、IL-4、IFN-γ、IL-1β水平,比较肝癌组不同预后患者治疗前的血清NGF、IL-4、IFN-γ、IL-1β水平。结果肝癌组患者血清NGF（35.58±3.72）ng/L、IL-4（122.08±22.76）ng/L、IL-1β（21.31±2.36）pg/ml均高于肝病组的（18.39±2.76）ng/L、（65.43±7.73）ng/L、（19.05±1.43）pg/ml和健康组的（11.39±0.76）ng/L、（48.05±5.73）ng/L、（11.24±0.91）pg/ml,且肝病组高于健康组,差异有统计学意义（P<0.05）;肝癌组患者的IFN-γ（66.24±7.38）pg/ml低于肝病组的（89.91±10.86）pg/ml和健康组的（132.40±14.73）pg/ml,且肝病组低于健康组,差异有统计学意义（P<0.05）。肝癌组患者经治疗71例好转存活, 9例恶化死亡。治疗前,好转存活患者的NGF（32.55±3.72）ng/L、IL-4（119.47±20.40）ng/L、IL-1β（20.76±2.16）pg/ml均低于恶化死亡患者的（59.45±8.33）ng/L、（142.65±17.85）ng/L、（25.69±3.33）pg/ml, IFN-γ（67.94±6.84）pg/ml高于恶化死亡患者的（52.86±9.67）pg/ml,差异有统计学意义（P<0.05）。结论原发性肝癌患者的血清NGF、IL-4、IFN-γ、IL-1β水平发生变化,因此,在疑似患者的诊断中对其血液进行NGF联合IL-4、IFN-γ、IL-1β检测,可根据检测结果对患者的疾病进行早期诊断,并可根据其结果对预后进行预测,为临床治疗方案的选择提供参考资料。
蒋锐沅[3]（2021）在《敷和备化方联合TACE术治疗原发性肝癌临床疗效及对血清CHI3L1、IL-6、IL-8等炎症因子影响的观察》文中研究指明目的:通过文献计量学的方法分析出原发性肝癌相关的炎症因子,以数据挖掘技术证实敷和备化方中的中药均为各名老中医治疗肝郁脾虚型原发性肝癌的高频药物,以网络药理学技术证实敷和备化方中的中药治疗原发性肝癌的作用机制是通过改善原发性肝癌相关炎症微环境实现的,以临床前瞻性研究的方法观察敷和备化方联合肝动脉化疗栓塞术治疗中晚期不可手术的肝郁脾虚型HCC患者的近期疗效、生活质量评分、术后栓塞综合征情况等相关临床疗效指标、安全性指标并观察对原发性肝癌相关炎症因子改善情况。方法:1、以中国知网等中文数据库中收录的对原发性肝癌相关炎症微环境的相关文献作为研究对象,采用文献计量学的方法解析与原发性肝癌关系密切的炎症因子,并以此作为临床研究的靶点。2、采集中国知网等中文数据库中治疗肝郁脾虚型原发性肝癌及原发性肝癌化疗栓塞术后的相关中药方剂,采用数据挖掘的方法分析中国知网等中文数据库中治疗肝郁脾虚型原发性肝癌及原发性肝癌化疗栓塞术的高频中药、中药配伍规律等。3、采用网络药理学的方法分析敷和备化方中治疗原发性肝癌的作为靶点,证实敷和备化方中的中药能够通过改善肝癌炎症微环境的方式治疗原发性肝癌。4、按照纳入标准,选取90例2019年1月至2019年12月间在广西中医药大学第一附属医院肿瘤科及肝病科住院治疗,证型属于肝郁脾虚证并行肝动脉化疗栓塞术治疗的患者,采用随机对照临床试验研究方法,将90例患者随机分为治疗组和对照组,每组各45例,治疗组予敷和备化方联合肝动脉化疗栓塞术治疗,对照组单用肝动脉化疗栓塞术治疗。观察对比两组患者的近期疗效情况、术后栓塞综合征情况、中医证候积分、无进展生存期、血清甲胎蛋白水平、血清肝纤四项水平、FACT-Hep肝胆肿瘤治疗功能评分等近期疗效指标及血清白细胞介素-2、白细胞介素-6等血清炎症因子指标变化情况。结果:1、通过文献计量学的研究方法发现,目前在原发性肝癌相关的炎症因子中,较为热门且关系密切的炎症因子为白细胞介素-2、白细胞介素-6、白细胞介素-8、白细胞介素-12、肿瘤坏死因子-α,目前的体外实验及体验实验均以这些靶点作为主要的研究对象。2、共计收集到153篇中国知网等中文数据库中治疗肝郁脾虚型原发性肝癌及原发性肝癌化疗栓塞术后的相关中药方剂,共计涉及203味中药,使用频次前10味的中药分别是柴胡、白术、白芍、枳实、当归、鳖甲、莪术、甘草、半夏、香附均为敷和备化方中的药物;使用频率前5的药对分为是柴胡—白术、柴胡—白芍、白术—白芍、白芍—当归、白芍—鳖甲;置信度排名前5的药物关联组合为柴胡—白术→白芍、白术—茯苓→白芍、柴胡—白芍→鳖甲、枳实—白芍→党参、枳实—莪术→鳖甲,分析所得数据均与敷和备化方的方剂配伍、药物组成基本相同。3、通过以敷和备化方中的17味中药作为研究对象,应用网络药理学的方法对敷和备化方中药物的有效成分与原发性肝癌的作用靶点相匹配,共匹配到57个潜在靶点,其中部分靶点为白细胞介素-2、白细胞介素-6、白细胞介素-8、白细胞介素-12或其上游蛋白。因此,敷和备化方治疗原发性肝癌的作用机制可能是通过改善炎症微环境中的白细胞介素-2、白细胞介素-6、白细胞介素-8、白细胞介素-12等炎症因子表达水平实现的。4、两组患者在术前1天的年龄、性别、TNM分期、肝功能分级、有无乙肝、有无血管侵犯、有无动脉静脉瘘等基线资料相比无明显差异（P>0.05）。（1）近期疗效情况:治疗组患者的客观缓解率为43.4%,疾病控制率为86.7%;对照组患者客观缓解率为32.2%,疾病控制率88.9%为88.9%,两组患者的客观缓解率差异有统计学意义（P<0.05）。（2）术后栓塞综合征情况:两组患者术后未发生严重或致死的栓塞综合征案例,治疗组患者的发热、胃肠道反应、一过性肝功能损害的发生率均显着低于对照组（P<0.05）。（3）血清肝纤四项及甲胎蛋白水平:两组患者术后3月的血清肝纤四项及甲胎蛋白表达水平均较前显着降低（P<0.05）;且治疗组术后3月血清肝纤四项及甲胎蛋白表达水平均较同期对照组显着降低（P<0.05）。（4）FACT-Hep肝胆肿瘤治疗功能评分情况:两组患者术后3月的生理领域、心理领域、社会领域、功能领域、肿瘤领域及总积分均较术前1天显着降低（P<0.05）;且治疗组术后3月生理领域、心理领域、社会领域、功能领域、肿瘤领域及总积分较同期对照组显着降低（P<0.05）。（5）中医证候积分:两组患者术后3月的各项肝郁脾虚相关中医证候积分及总积分均较术前1天有显着降低（P<0.05）;且治疗组患者术后的肝郁脾虚相关中医证候积分及总积分均较同期对照组降低更显着（P<0.05）。（6）无进展生存时间及治疗失败时间:治疗组中位PFS为6.2[95%CI（2.5,4.6）]个月;对照组中位PFS为4.2[95%CI（3.9,7.8）]个月。治疗组TTUP为14.2[95%CI（11.9,15.3）]个月,对照组TTUP为13.7[95%CI（12.8,14.2）]个月。两组患者无进展生存时间具有统计学差异（P<0.05）,治疗失败时间差异无统计学意义（P>0.05）。（7）血清炎症因子水平情况:两组患者术后血清白细胞介素-2、血清白细胞介素-12水平均较术前1天显着提高（P<0.05）,血清白细胞介素-6、白细胞介素-8、血清肿瘤坏死因子-α及血清壳多糖酶3样蛋白1均较术前1天显着减低（P<0.05）;且与同期对照组相比,治疗组术后3月的血清白细胞介素-2水平提高更显着（P<0.05）,血清血清白细胞介素-6、血清白细胞介素-8、血清白细胞介素-12、血清肿瘤坏死因子-α及血清壳多糖酶3样蛋白1降低更显着（P<0.05）。结论:1、通过文献计量学研究发现,原发性肝癌相关的炎症微环境中研究较为热门的炎症因子为白细胞介素-2、白细胞介素-6、白细胞介素-8、白细胞介素-12及肿瘤坏死因子-α,并以此为靶点开展中医药改善原发性肝癌炎症微环境的相关实验研究。2、通过数据挖掘研究发现,治疗肝郁脾虚型肝癌及原发性肝癌化疗栓塞术的药物主要以健脾疏肝、清热利湿、化瘀解毒为根本大法,在组方时采用核心药对能够实现提高临床疗效的目的。3、通过网络药理学研究发现,敷和备化方中的相关中药能够通过对白细胞介素-2、白细胞介素-6、白细胞介素-8、白细胞介素-12等炎症因子及其上游蛋白的治疗效果达到改善原发性肝癌炎症微环境的目的,实现对原发性肝癌的治疗效果。4、敷和备化方联合肝动脉化疗栓塞术治疗中晚期不可手术的原发性肝癌能够有效提高客观缓解率,改善患者的中医症状,降低FACT-Hep肝胆肿瘤治疗功能评分,减少术后栓塞综合征的发生情况,降低血清肝纤四项及甲胎蛋白水平,改善血清白细胞介素-2、血清白细胞介素-6、血清白细胞介素-8、血清白细胞介素-12、血清肿瘤坏死因子-α及血清壳多糖酶3样蛋白1的表达水平,具有较高的临床疗效和应用前景。
冯璟[4]（2020）在《原发性肝癌患者肠道及血液微生物的群落特征及应用初探》文中研究说明人体微生物与人类健康密切相关,平衡的微生态系统对维持人体健康有举足轻重的作用,而微生态失衡可能导致疾病的发生发展。同时疾病状态会对人体微生物特定功能类群的结构和组成产生影响,导致微生物群落结构和多样性的改变。肝癌是严重威胁人类生命健康的疾病,因此,研究肝癌患者的微生物群落特征,寻找肝癌患者微生物群落中的关键类群,探索其促进肝癌发生发展的机制,评估其用于临床诊断与治疗的潜力,对早期诊断、治疗肝癌患者,挽救患者生命具有重要作用。本研究采用分子生态学的理论与方法,对符合入组标准的乙肝肝硬化、肝癌患者及其健康一级亲属的粪便和血液细菌群落的构成、多样性、关键类群,及其与临床生理参数的相关性进行系统研究。旨在阐明肝癌患者人体微生境中细菌群落的构建机制,厘清血液与肠道细菌群落组成的关系,探究血液微生物的来源,为肝癌的早期诊断提供可靠的生物标志物。具体研究结果如下:（1）原发性肝癌患者肠道细菌群落特征聚类分析及三元相图分析表明,肝癌患者肠道细菌群落结构在科、属水平发生显着改变。AFPH组较AFPL组的肠道细菌α多样性发生显着改变（P<0.05）。说明疾病会对人体细菌群落结构产生影响,但肝癌患者中AFP的高低导致的肠道细菌群落结构及多样性变化并不相同。Metastats、LEf Se及随机森林分析筛选出Romboutsia、韦荣球菌属（Veillonella）两个差异类群。ROC曲线分析发现,Romboutsia、消化链球菌科（Peptostreptococcaceae）、Romboutsia与韦荣球菌属两者联合、以及梭杆菌属（Fusobacterium）、粪杆菌属（Faecalibacterium）和消化链球菌科三者联合对肝癌的诊断价值较高。RDA、Spearman方法分析表明,肝癌患者与健康人的差异类群与人体多种生理指标有显着相关性（P<0.05）。通过分子生态网络的构建进一步明确了厚壁菌门（Firmicutes）、变形菌门（Proteobacteria）是肝癌患者肠道细菌群落的关键细菌类群。（2）原发性肝癌患者血液细菌的群落结构特征通过聚类分析及三元相图分析,肝癌患者血液细菌群落组成在科、属、种水平发生显着改变。Konellia、Thermomonas、Romboutsia、韦荣球菌属是肝癌患者血液细菌群落的关键差异类群。对差异类群行ROC曲线分析,发现肠道细菌与血液细菌群落中的差异类群联合分析明显提高诊断准确率。值得注意的是,AFPL患者中厚壁菌门诊断HCC准确率高达0.939,有望为疑诊HCC的AFPL患者的诊断提供理论依据。通过RDA、Spearman方法分析HCC患者血液细菌与人体生理指标的相关性,发现关键差异类群与多种生理指标显着相关（P<0.05）,可能参与疾病病理生理过程及肝癌的发生。明确厚壁菌门、变形菌门是肝癌患者血液细菌群落的关键类群,肝癌患者的关键类群较健康群体减少,AFPH患者的血液细菌中未能找到关键类群,说明肝癌患者中AFP增高的群体中细菌群落结构稳定性下降。（3）肠道和血液细菌群落的关系分析Venn图研究显示不论是健康还是疾病状态,在肠道和血液中绝大多数细菌是共有菌,仅小部分为各自特有菌。因此我们推测肝癌患者中的血液细菌大部分可能通过肠肝轴来源于肠道。肝癌患者特有的血液细菌明显增多,说明这些增多的血液细菌可能与肝癌发生发展有关。通过对肝癌患者及健康人群的细菌群落多样性进行相关性分析,发现健康人群肠道与血液细菌的α多样性呈一定负反馈关系,而肝癌患者肠道与血液微生物的α多样性无显着相关。使用聚类图及柱状图结合、Heatmap及配对样品Wilcoxon符号秩检验对家庭中微生物相似性进行研究,结果发现家庭中患者及健康人肠道和血液细菌在属水平总体具有相似性。这可能是由共同的遗传因素、地理环境、生活习惯及饮食结构所致。（4）微生物失衡促进肝癌进展可能的机制研究表明,失调的肠道微生物激活m TOR,导致肝癌发生。本研究采用q RT-PCR和Western blot检测沉默m TOR后肝癌细胞SNRPA1 m RNA和蛋白质表达,结果表明激活m TOR后SNRPA1 m RNA和蛋白表达增加（P<0.05）。通过敲减肝癌细胞的SNRPA1基因,研究SNRPA1在裸鼠体内的成瘤性及在体外对HCC细胞的增殖的影响,结果表明SNRPA1基因可以在体内致瘤,并促进肝癌细胞的增殖。因此推测,失调的肠道微生物可能通过激活m TOR,使SNRPA1表达增加,促进肝癌的发生发展。综上所述,肝癌患者中肠道及血液细菌类群结构在科、属、种水平发生显着改变。患者体内的生理指标与细菌群落结构显着相关,细菌群落的关键差异类群单独或与联合可能为肝癌非侵入性诊断提供理论依据,研究结果具有重要的应用价值。
夏开建[5]（2020）在《基于深度特征的腹部CT影像肝脏占位性病变辅助诊断研究》文中研究说明在临床诊断中,活组织切片检查（活检）是肝脏占位性病变确诊的最有效的检查方法,然而活检作为一种侵入性检查,难免会给患者带来身体和身心上的伤害,同时易产生并发症。医学成像技术的快速发展为肝脏占位性病变的鉴别提供了新的手段,医生可以从影像中观察病变的征象,并进行分析和诊断。目前用于肝脏占位性病变检查的医学影像技术十分依赖操作者的经验与技术,而且往往还存在主观性强、重复性低、劳动强度大、效率低下等缺点,因此肝脏占位性病变自动辅助检测理论与技术在临床应用中有着极其重要的理论与现实意义。本文在总结国内外研究成果的基础上,以肝脏CT影像为主要研究对象,利用卷积神经网络对低质量腹部影像增强重建、肝脏区域检测、肝脏分割、病变区域检测与病变类型诊断等关键技术进行研究,阐明深度学习算法的多层网络机制和数学模型,揭示医学影像内部本质特征,最终提升肝脏占位性病变自动辅助诊断精度。本文的主要工作总结如下:（1）低质量的CT影像将严重影响目标检测、分割、特征提取、病灶识别等后续影像分析应用。CT扫描能够获取患者体内解剖结构,广泛地应用于临床检查与疾病诊断,但CT影像的重建质量与曝光时间或成像速度密切相关。如何改善CT数据的重建质量已经成为CT成像领域的主要课题。现有基于深度网络的图像增强算法直接学习退化图像与清晰图像之间的映射函数,忽略了观测模型保真项的约束。为此,本文提出了一种改进的深度残差网络CT影像增强算法。该算法将残差网络嵌入到图像增强任务中,通过多个残差增强模块和反投影模块交替优化,实现数据一致性,其中残差增强模块采用将低层次特征和高层次特征聚合连接形成新的特征,并采用联合损失函数来优化训练,提高深度模型的泛化能力。本文提出的CT影像增强算法不仅可以利用深度网络学习高层次特征,还可以利用观测模型的保真先验实现图像增强。在仿真测试数据与真实数据上的实验结果表明,本文提出的算法不仅达到了很好的增强效果,同时也较好地保留了低质量CT图像的细节信息,能够增强后续肝脏定位、分割、病灶识别与疾病诊断的精度。（2）由于腹部CT影像中存在大量的脏器,且灰度相似,直接分割可能会引入大量的虚警,增加后续处理的复杂度。如果从影像序列中直接检测肝脏区域,缩小感兴趣区域的范围,可以增强后续分割与识别的精度。然而,现有的目标检测算法很难适应对比度低、背景复杂以及多视角变化的腹部CT影像,因此准确地检测与定位出肝脏区域仍然是一个具有挑战性的问题。为了提升肝脏检测与定位的精度,本文提出了一种基于边缘感知的改进深度网络肝脏影像检测算法。该算法通过边缘感知融合模块有效地保留肝脏的清晰边界,并利用多尺度稠密金字塔监督模块捕获腹部影像丰富的全局上下文信息。大量定性定量的实验结果表明,本文提出的肝脏检测算法可以有效地提高现有肝脏检测与定位的精度,缩小感兴趣区域的范围,增强后续分割与识别的精度。（3）由于肝脏区域的医学影像边界不明显,内部纹理差异较大,无论是以图割、能量泛函等为代表的传统影像分割方法,还是以深度学习为代表的机器学习模型都不能实现肝脏区域的准确分割。这主要是由于基于人工特征的传统模型虽然可解释能力强,在简单场景下具有鲁棒的表征效果,但在复杂背景应用中存在普适性差的问题;而现有的深度学习方法虽然可以通过大数据学习提取目标的特征,但其可解释性差,无法对提取到的特征进行量化评估。因此,在深度网络肝脏检测算法的检测结果基础上,本文提出了一种基于多层次深度特征融合的两阶段肝脏区域分割算法。该算法首先采用改进的SCNN度量网络从标准腹部影像数据集中找出最相似的基准模板;然后采用SIFT-Flow变换进行密集匹配,获得待分割肝脏粗分割结果;最后在粗分割语义标签基础上利用多层次特征融合实现肝脏区域精分割。定性和定量的实验结果表明,本文提出的肝脏分割准确性大大提高,能够增强后续病变区域语义分割与诊断的精度。（4）大多数肿瘤位于肝脏内部,只有分割出病灶区域,才能实现肝脏疾病的诊断。现有的语义分割模型对弱小目标分割能力较差,且分割结果存在空间不一致现象。因此,为了实现占位性病灶的精确检测与分割,本文提出了一种基于互学习的有监督生成对抗语义的肝脏病变区域分割架构模型。首先,前向训练中将生成器的语义映射与语义分割分开进行训练,且在后向训练中利用语义结果边缘约束获得更加精确的病灶区域;然后,采用生成网络、分割网络与对抗网络的损失项构建加权损失函数,提升各子模块的耦合程度,增强模型的泛化能力与训练精度;最后,利用基于小波核空间的LSSVM向量机分类器实现占位性病变检测。大量定性定量实验结果表明,本文提出的分割架构模型可以稳定地提高语义分割模型的性能,提升肿瘤类型诊断的精度。本论文有图44幅,表13个,参考文献171篇。
王艳秋[6]（2020）在《基于差异网络拓扑参数模型筛选肝癌生物分子标志物的研究》文中研究说明肝癌（Liver Cancer）有多种类型,常见高发类型为原发性肝癌中的肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma,HCC）,其发病通常难以察觉,且一旦发病则进展迅速,容易错过最佳诊治时间而造成癌细胞转移或进入局部晚期,因此治疗起来很困难,并且预后效果很差,是威胁人们生命健康的重大癌症。目前其致病机制不明确,普遍认为是由多种致病因素共同作用导致的结果。鉴于肝癌的发病特点,对疑似患者的早期诊断十分重要,目前我国的肝癌诊断主要是依据影像学检查与血清分子标志物甲胎蛋白检测,但这两种方法都存在一些缺陷。近年来也有一些处于研究阶段的潜在HCC生物标志物,但大都存在特异性低、敏感性低的缺点,未达到理想的检测效果。因此,寻找新的高敏高特异生物标志物来辅助HCC相关临床诊断与检查具有重大的社会价值和经济效益,已是刻不容缓。癌症因其致病因素多且复杂,被认为是由多生物分子,以及遗传因素与环境因素等相互作用而造成的“系统病”,这意味着基于复杂系统与复杂网络的背景筛选生物标志物的正确性。因此本文将基因表达数据结合基因间相互作用（Gene-Gene Interaction,GGI）网络,通过研究在疾病在发病过程中,基因等生物分子在相互作用网络中拓扑位置的显着性变化来筛选生物标志物,并对筛选出的候选标志物在多个层次上进行了验证。除此之外,还将本文方法与基于不同网络组分筛选生物标志物的方法进行了对比研究,给出了对今后生物标志物研究方向的展望。全文主要研究内容如下:（1）构建了一种筛选生物标志物的新模型,主要利用基因表达数据和人类背景基因间相互作用网络,构建疾病与正常两个状态下特异的基因间相互作用网络,对网络拓扑参数进行整理与聚类,去掉功能重复的参数并选择本文适用的网络拓扑参数。然后基于基因等生物分子在两个基因间相互作用网络中所处拓扑位置的差异,挑选出网络拓扑参数差异变化显着的基因,对这些基因构成的网络进行聚类,选择在机器学习模型中分类效果最好的模块,将该模块包含的33个基因作为候选生物标志物,称之为TopMarker。最后对候选生物标志物进行功能富集分析,以及其它层次上的有效性验证,结果表明筛选出的33个TopMarker具有很好的分类能力,并且与肝癌致病过程存在密切的关系。（2）为进一步说明本文方法的合理性与优越性,在网络组分的层次上进行了不同方法的对比研究。列举出网络研究中常见的网络组分,如节点、边、派系、通路,分别基于这些不同的网络组分进行生物标志物的筛选,将所有方法筛选的结果与本文方法的筛选结果进行对比分析,进一步证明了本文方法的正确性与结果的可信性。
黄志腾[7]（2020）在《肝积方对肝郁脾虚证原发性肝癌疗效及免疫效应的研究》文中提出目的本课题通过对比观察肝积方联合西药在乙型肝炎相关肝郁脾虚证原发性肝细胞癌患者中的临床疗效（包括中医证候积分、KPS、实体瘤疗效、无进展生存期）及实验室指标（包括肝功能、甲胎蛋白、细胞免疫学指标）方面的影响,以期为中医药在肝癌病人的治疗方面提供借鉴意义。方法按照纳入、排除标准,选取福建省福州中西医结合医院相关科室（肝胆内科、肝胆外科、肿瘤科）门诊及住院部符合条件的患者,分为治疗组和观察组两组,按数字随机法分配病人,两组各30例病人。治疗组仅使用西药治疗,观察组在治疗组的基础上加用肝积方治疗,疗程为3个月,观察相关临床及检验指标,定期随访。结果（1）本研究中两组患者在年龄、性别、肝功能Child分级、肝癌分期方面比较均是P>0.05。（2）临床疗效（主要观察指标）:中医证候积分方面两组治疗前比较P>0.05,差异无统计学意义;治疗后两组间及组内比较P值均小于0.05,差异有统计学意义;在中医疗效比较中观察组有效率达85.19%,明显高于治疗组55.17%,两组比较P<0.05,差异具有统计学意义。其次,观察组在提高KPS评分、提高实体瘤疗效及延长患者无进展生存期方面,效果优于治疗组,组间比较均P<0.05,存在统计学差异。（3）实验室指标（次要观察指标）:肝功能方面,组内比较:两组治疗后各阶段肝功能均较前改善,P<0.05;组间比较:两组之间治疗效果无明显区别,P>0.05;AFP比较方面,两组治疗前后甲胎蛋白变化不明显,P>0.05。（4）细胞免疫学指标（机制探索）:观察组治疗后CD4+CD25+FoxP3+Treg较治疗前降低,P<0.05,差异有统计学意义;治疗组治疗前后CD4+CD25+FoxP3+Treg数据比较无明显差异,P>0.05。结论在临床疗效方面,肝积方联合西药治疗具有减轻乙型肝炎相关肝郁脾虚证肝细胞癌患者中医症状,提高患者KPS评分,稳定瘤体等作用;其次,以上疗效改善的机制可能与中药对机体的免疫作用有关。
康晓萍[8]（2020）在《滋水涵木法联合TACE治疗原发性肝癌（肝肾阴虚型）的临床疗效观察》文中指出目的:比较滋水涵木法（一贯煎配合三阴交穴位艾灸）联合肝动脉化疗栓塞术（transarterial chemoembolization,TACE）与常规TACE治疗对原发性肝癌（primary hepatic carcinoma,PHC）（肝肾阴虚型）患者的中医临床证候、生活质量、甲胎蛋白（alpha fetoprotein,AFP）、C反应蛋白（C-reactive protein,CRP）、肝功能以及主要不良反应（发热、恶心呕吐、腹痛、骨髓抑制）的影响,以探讨滋水涵木法联合TACE治疗原发性肝癌的临床疗效及安全性,同时丰富临床肝癌TACE术后的治疗方案。方法:本研究选取辨证分型为肝肾阴虚型的原发性肝癌患者126例,通过随机数字表随机分为对照组（n=63）和观察组（n=63）,对照组采用TACE和西医常规治疗,观察组则是在对照组基础上联合滋水涵木法治疗,治疗时间为4周。治疗前后均记录和评价两组患者在中医证候评分、卡氏功能状态评分（karnofsky performance status,KPS）、AFP值、CRP值、肝功能和术后不良反应方面的变化,并运用t检验,卡方检验以及非参数检验等统计学方法进行分析。结果:1.本研究共纳入126例患者,其中有120例患者完成临床观察,观察组和对照组各脱落和剔除3例患者;2.治疗前两组患者的基线资料比较,差异均无统计学意义（P>0.05）;3.治疗后两组患者的中医证候疗效比较,观察组较对照组改善明显,经统计学分析后,差异具有统计学意义（P<0.05）;4.治疗后两组患者的KPS评分均较治疗前升高,观察组的KPS评分及疗效改善更显着,差异具有统计学意义（P<0.05）;5.治疗后两组患者的AFP值均出现降低,且观察组与对照组相比下降更明显,差异具有统计学意义（P<0.05）;6.术后1周观察组患者的CRP值较前下降（P<0.05）,而对照组患者治疗前后的CRP值经比较,差异无统计学意义（P>0.05）;7.治疗后两组患者的肝功能指标均有所好转,且观察组患者的白蛋白（albumin,ALB）、谷草转氨酶（aspartate aminotransferase,AST）和谷丙转氨酶（alanine aminotransferase,ALT）水平改善较对照组明显,差异具有统计学意义（P<0.05）,而两组间的总胆红素（total bilirubin,TBIL）水平经检验差异无统计学意义（P>0.05）;8.在主要不良反应方面,治疗后发现除了骨髓抑制在两组患者间的发生情况无统计学意义（P>0.05）外,观察组患者术后出现发热、恶心呕吐和腹痛的人数均少于对照组（P<0.05）,并且按照不良反应轻重程度分级,观察组患者的不良反应发生程度也较轻于对照组患者,差异均具有统计学意义（P<0.05）。结论:滋水涵木法联合TACE治疗原发性肝癌（肝肾阴虚型）具有良好的临床疗效,不仅能够改善患者中医临床症状及肝功能,提升患者生活质量,协助降低AFP值和减轻术后炎症反应,还能够有效降低患者术后不良反应的发生,进而改善肝癌患者TACE预后,是一种安全有效的治疗方法,值得临床推广应用,但本研究的远期预后疗效需待今后进一步观察。
刘贺[9]（2020）在《青藏高原藏族人群乙型肝炎病毒全基因组突变分析及时空动力学研究》文中进行了进一步梳理目的:分析乙型肝炎病毒（HBV）CD重组体的遗传变异情况;探寻藏族人群HBV感染者血清中表面抗原（HBsAg）和抗表面抗原抗体（HBsAb）双阳性发生率及原因;分析HBV/CD重组体的时空动态传播过程和进化遗传学特征（包括基因序列起源、核苷酸替换率和居群动力学等）。方法:利用多阶段随机抽样的方法,在西藏自治区和青海省海南州进行社区藏族人群血清样本采集,西藏七个地市中共收集HBsAg阳性血清样本852例,青海省收集HBsAg 阳性血清样本411例。按照采样地区藏族人群人口分布情况,选取具有代表性的血清样本进行DNA提取,分别对HBV全长和BCP区采用巢式PCR方法进行扩增、测序和拼接,以获得HBV全序列。对获得的全序列进行重组分析,对不同重组型的基线情况、遗传变异、血清型进行比较;对重组体内不同基因型片段进行系统发育分析。以青藏高原藏族人群HBsAg和HBsAb双阳性血清样本做为观察组,并以1:4配比选择年龄、性别、病毒DNA水平和HBeAg状态同质的HBsAg 阳性/HBsAb阴性血清样本作为对照组,对两组间基因序列S区、PreS区氨基酸突变率、缺失和全基因组核苷酸突变位点分布情况进行比较。使用自NCBI中检索、收集的HBV C2亚基因型、D基因型和CD重组体全长序列,合并本研究中获得的185株全长序列,构建数据库。使用BEAST软件包对CD重组体中的D基因型片段和D1-5亚基因型;CD重组体中的C基因型片段和C2亚基因型分别进行系统发生生物地理学分析。同时,对CD1和CD2全长序列单独进行溯祖分析,并使用贝叶斯skyline重建方法推断种群数量的历史变化。结果:共获得185条HBV全长序列,其基因分型主要为CD重组基因型（181/185,97.84%）,包括:132株CD1型,其nt10-799为D基因型,其余部分为C基因型;49株CD2型,其nt10-1499为D基因型,其余部分为C基因型;除CD重组型,还获得了 4株C2亚基因型序列。185株测序样本中,HBeAg阳性组的病毒DNA水平高于HBeAg阴性组（P=0.001）;HBeAg阴性组年龄高于HBeAg阳性组（P=0.006）。CD1和CD2的C基因型区域均与C2亚基因型最为接近;CD重组体的D基因型段（nt10-799）与D4亚基因型最为接近,而CD2型nt800-1499序列在系统发育树中与D1-D3更为接近。CD2型重组体主要分布于与印度接壤的山南地区和日喀则市（P=0）。CD重组体在S区氨基酸aa76、aa120和aa129与D基因型存在差异。HBV/CD重组体的主要血清学型为ayw2型（175/181,96.7%）。与CD1型相比,CD2型存在较多的S207N突变。HBV/CD重组体的T1762/A1764双突变发生率低于C基因型,与D基因型接近。HBV/CD病毒株的 G1896A（11.1%vs 25.6%）和A2189C（11.1%vs 50.0%）突变频率低于 C2基因型,G1613A（8.9%vs 10.3%）突变水平与C2基因型相近。青藏高原1263份HBsAg阳性样本的双阳性率为2.14%（27/1263）。在S蛋白全长、N端,MHR（aa100-169）,“a”决定簇（aa124-147）,茎环结构第一环（aa124-137）,第二环（aa139-147）和C端的氨基酸突变率,双阳性组均显着高于对照组;双阳性组中PreS区缺失显着高于对照组（以上结果中,均为P<0.001）。PreSI和PreS2氨基酸突变率在两组间无显着性差异（P=0.19;P=0.89）。PreC/C区C2002T、A2159G、A2189C、C2198A在两组间的分布均存在显着差异。双阳性组和对照组的核苷酸点突变比较,PreS/S区C3189A和T825C、P区C930A在两组间分布存在显着性差异。其中,PreS区C129T（S155L）仅存在于对照组;PreS区C3189A（D103E）和S区T825C（V224A）突变仅存在于双阳性组。HBVD基因型和CD重组体中的D型区域（nt10-799）可溯祖至271年前（95%HPD 138-477）的亚洲南部,其平均进化速率约为1.26×104（95%HPD 5.92×10-5-1.93×10-4）/位点/年。D4亚基因型是CD1和CD2中最为接近的分支,于1850年左右（95%HPD 1743-1934）进入青藏高原;1911年左右（95%HPD 1845-1971）分化为CD1和CD2内相应片段。CD1型较CD2型出现更早,表明先形成D基因型区段为nt10-799的CD1,后续形成D基因型区段为10-1499的CD2。HBV/CD1和HBV/CD2重组体分别形成三个独立的进化群。HBV/CD1重组体自1980年代开始至2000年,其种群大小保持稳定;HBV/CD2重组体自1997年首次报道以来,其种群大小经过短暂上升之后,随即出现了明显的下降趋势。全球C2亚型片段的传播最先起源于亚洲东部,首先传播到中国西北和亚洲北部,随后东亚分离株又进一步播散到美洲。结论:HBV/CD重组体是高原地区流行的主要基因型。HBeAg阴性组患者体内重组体DNA水平更高,病毒复制速度较快,病情处于进展期。年龄增长是导致HBeAg在感染HBV/CD的藏族人群血清中发生转阴的主要原因。HBV/CD1重组来源为D4和C2亚基因型;HBV/CD2可能经过重组来源为D1-3、D4和C2亚基因型的多次重组。基于各基因型的地理分布,形成CD重组体的主要重组来源可能为中国（C2亚基因型）和印度（D4亚基因型）。与D基因型相比,HBV/CD重组体的主要血清型无明显变化。HBV/CD重组体感染者均在高海拔地区生活,造成这种现象的可能原因是高原居民具有相近的遗传背景特征或长期的高海拔生活导致其具有相同或相似的生活习惯。青藏高原HBV表面抗原阳性人群中HBsAg和HBsAb双阳性的发生率接近大多数不同基因型的既往研究结果。与对照组相比,双阳性组的氨基酸突变率在S区全长及其内的各个区段均显着增加。S区高突并不是血清双阳性病的充分必要条件,并不能完全解释HBsAg/HBsAb共存现象,PreS区的改变可能是导致HBsAg/HBsAb双阳性的因素之一。S区T825C（V224A）、PreS区C3189A（D103E）仅存在于双阳性组中,这些氨基酸变异导致蛋白结构发生变化,可能是双阳性发生的重要条件。HBVD基因型最可能的起源地是南亚地区。D基因型原型株在18世纪中叶逐步从印度传播到中亚进而传播到欧洲、地中海地区和非洲。在此过程中,19世纪中叶先后分化出D1、D3和D2亚基因型。同时19世纪中叶自印度向东北方向传播,逐步形成D4亚基因型并在1910年左右进入青藏高原及周边地区与C2型发生重组,这与英军两次入侵西藏时间相吻合。欧洲主要HBV D亚型的传播可追溯到二十世纪早期,包括第一次世界大战特别是第二次世界大战在内的一段时期。此过程可能与战争中产生的创伤、输血和疫苗注射,以及有组织的大规模人口迁移导致HBV的快速传播和演化有关。C2基因型向美洲等地的播散则与亚洲在二十世纪八九十年代的欧美移民潮有关,随着大量东亚地区亚裔人口向欧美等发达国家移民导致C2亚基因型的世界范围传播。
樊潇霄[10]（2020）在《肝癌和癌栓的全基因组甲基化分析及差异基因的相关临床特征研究》文中进行了进一步梳理背景和目的:原发性肝细胞肝癌（Hepatocellular carcinoma,HCC）是一类我国高发病率、高死亡率的恶性肿瘤,给我国人民健康造成了极大负担。门静脉癌栓（PVTT）是肝癌中一种常见的转移形式之一,给肝癌治疗带来极大的困难。DNA甲基化异常是肿瘤发生发展的关键机制之一,因其稳定且可以伴随疾病发展或治疗而变化,是一个潜在的理想生物标志物。本研究通过全DNA甲基化分析对门静脉癌栓特征进行分析,探索门静脉癌栓中可能存在的关键分子事件,并重点分析了DNAH17和ADRA1A两个基因在肝细胞肝癌中甲基化改变情况。实验方法:利用Infinium Human Methylation450芯片（病人数=11）对邻近正常组织（ANT）、HCC组织和PVTTs进行全基因组DNA甲基化分析。通过MTS实验和凋亡实验,以评估地西他滨（DAC）和肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体（rh-TRAIL）对肝癌细胞系抑制的协同作用。在对DNAH17的研究中,主要使用Sequenom Epi TYPER法评估了163个HCC样本及其配对正常组织中DNAH17的甲基化水平,并利用Taq Man拷贝数试剂盒分析来评估DNAH17在样本中的拷贝数状态。同时结合免疫组化、q PCR等验证该基因该肝癌中的表达差异。对ADRA1A的研究中,同样使用了Sequenom Epi TYPER对分析了160个HCC患者中该基因的甲基化水平。通过构建稳转细胞系、免疫组化、转录组测序等方法,探索该基因在肝脏中潜在作用机制。实验结果:1、HCC组织和PVTTs的整体平均甲基化水平明显低于ANT（P<0.01）。在HCC组织和配对的PVTTs之间共鉴定532个差异基因中864个差异甲基化Cp G位点（平均甲基化差异>10%,P<0.005）。基于PVTT组织中高甲基化基因的KEGG通路分析显着富集于肌动蛋白细胞骨架调控通路（P=4.48 E-5）。23个基因的甲基化水平在HCC和PVTT中呈梯度变化,其中17个基因的甲基化水平梯度升高（例如,PAK1、NDRG2、SLC9A3R2、ZC3H3）和6个基因梯度降低（ADORA2A、KIAA1143、NAPEPLD、PARVG、TNFRSF10A、TSTD1）。TNFRSF10A是TRAIL的关键细胞表面受体之一,可被rh-TRAIL激活。MTS实验和细胞凋亡实验表明,DAC和rh-TRAIL联合使用可协同抑制SK-Hep-1和Huh7细胞系的增殖以及诱导凋亡。2、与ANT相比,肝癌组织的DNAH17平均甲基化水平显着降低（扩增子1:58.7%vs.84.5%（癌vs.癌旁）,P<0.0001;扩增子2:69.9%vs.84.5%（癌vs.癌旁）,P=0.0060）。RNA-seq和免疫组化均显示肿瘤组织中DNAH17表达增加（P<0.05）。DNMT抑制剂处理肝癌细胞可发现DNAH17表达上调。DNAH17基因扩增常和低甲基化状态并存。还发现低甲基化状态与男性患者、较高的AFP值、高龄、存在完整包膜、存在肿瘤坏死、肝硬化、肝癌癌栓等临床特征相关（P<0.05）。ROC曲线分析显示,DNAH17的甲基化水平可以有效预测肝癌包膜（AUC=0.695）和肝癌癌栓（AUC=0.806）的存在。3、ADRA1A m RNA水平和蛋白水平在肝癌组织中的表达水平明显降低。与ANT相比,160例肝癌患者的肿瘤组织中ADRA1A启动子区域的平均甲基化水平显着升高（25.2%:17.0%,P<0.0001）。地西他滨作用肝癌细胞系,可以增加肝癌细胞系中ADRA1A的表达。此外,肝癌样本中ADRA1A基因的高甲基化水平与酒精摄入（P=0.0097）和甲胎蛋白（P=0.0411）存在明显相关性。ROC曲线分析显示,ADRA1A的平均甲基化水平可以区分HCC组织与癌旁非癌组织（AUC=0.700,P<0.0001）。通过构建ADRA1A稳定敲减的肝癌细胞系的转录组测序结果显示,主要富集途径为癌通路、细胞因子-细胞因子受体相互作用通路和代谢通路（P<0.01）。结论:我们的研究表明,DNA甲基化通过调节转移相关的途径在PVTT的形成中发挥重要作用。DAC与rh-TRAIL联合应用可能是一种有前景的HCC治疗策略。DNAH17的异常甲基化与肝癌的多种临床病理特点有关,可能是肝癌患者肿瘤血栓形成的一个有潜在应用价值的生物标志物。ADRA1A基因异常高甲基化可能参与HCC的发生,同样有可能作为HCC诊断的生物标志物。
二、原发性肝癌诊断和治疗的发展演化（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、原发性肝癌诊断和治疗的发展演化（论文提纲范文）
（1）慢性HBV感染者经核苷（酸）类似物治疗获得完全病毒学应答进展为肝细胞癌的危险因素分析（论文提纲范文）
| 中英文缩略词表 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 1 研究对象与方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 HBV 相关肝细胞癌危险因素研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 作者简介 |
（2）原发性肝癌患者NGF、IL-4、IFN-γ、IL-1β水平与预后的关系研究（论文提纲范文）
| 1 资料与方法 |
| 1.1 一般资料 |
| 1.2 纳入及排除标准 |
| 1.3 方法 |
| 1.4 观察指标 |
| 1.5 统计学方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 三组血清NGF、IL-4、IFN-γ、IL-1β水平比较 |
| 2.2 肝癌组不同预后患者治疗前的血清NGF、IL-4、IFN-γ、IL-1β水平比较 |
| 3 讨论 |
（3）敷和备化方联合TACE术治疗原发性肝癌临床疗效及对血清CHI3L1、IL-6、IL-8等炎症因子影响的观察（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 引言 |
| 第一部分 背景及理论研究 |
| 1 原发性肝癌相关炎症微环境的文献计量学研究 |
| 1.1 材料与方法 |
| 1.2 结果 |
| 1.3 讨论 |
| 2 肝郁脾虚型原发性肝癌及肝动脉化疗栓塞术后辅助用药的数据挖掘研究 |
| 2.1 资料来源 |
| 2.2 结果 |
| 2.3 讨论 |
| 3 敷和备化方的网络药理学研究 |
| 3.1 材料与方法 |
| 3.2 结果 |
| 3.3 讨论 |
| 第二部分 临床研究 |
| 第一节 研究方法 |
| 1 研究资料 |
| 1.2 诊断标准 |
| 1.3 纳入标准 |
| 1.4 排除标准 |
| 1.5 脱落及剔除标准 |
| 1.6 样本量估算 |
| 2 研究方案 |
| 2.1 随机分组方法 |
| 2.2 治疗方法 |
| 2.3 随访检查 |
| 2.4 观察指标 |
| 3 统计学方法 |
| 4 伦理学要求 |
| 4.1 伦理规范 |
| 4.2 质量保证 |
| 5 数据保存和处理 |
| 第二节 临床研究结果 |
| 1.基线资料 |
| 2.近期有效率情况对比 |
| 3.术后栓塞综合征情况对比 |
| 4.肝纤四项及AFP水平情况对比 |
| 5.FACT-Hep肝胆肿瘤治疗功能评分情况对比 |
| 6.中医证候积分对比 |
| 7.无进展生存时间及治疗失败时间对比 |
| 8.外周血血清炎症因子对比 |
| 第三节 临床研究结果讨论 |
| 1.一般资料分析 |
| 2.近期有效率情况分析 |
| 3.术后栓塞综合征发生情况分析 |
| 4.血清肝纤四项及甲胎蛋白水平分析 |
| 5.FACT-Hep肝胆肿瘤治疗功能评分情况对比 |
| 6.PFS及 TTUP情况对比 |
| 7.中医证候积分对比 |
| 8.外周血血清炎症因子对比 |
| 9.问题与展望 |
| 第四节 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 附录1 肝癌西医诊断及分期标准 |
| 附录2 肝功能Child-Pugh分级标准 |
| 附录3 敷和备化方联合TACE治疗肝郁脾虚型原发性肝癌的临床观察知情同意书 |
| 附录4 基于肝癌TACE术后改造的实体瘤疗效评价标准 |
| 附录5 中医肝郁脾虚证候积分表 |
| 附录6 FACT-Hep肝胆肿瘤治疗功能评分量表 |
| 附录7 WHO抗癌药急性及亚急性毒性反应分度标准 |
| 附录8 敷和备化方联合TACE术治疗原发性肝癌患者CRF |
| 缩略词表 |
| 综述 壳多糖酶3样蛋白1在肿瘤中作用机制的研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历及攻读学位期间获得的科研成果 |
（4）原发性肝癌患者肠道及血液微生物的群落特征及应用初探（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一章 前言 |
| 1.1 人体微生态系统 |
| 1.2 人体微生态系统与机体疾病关系的研究进展 |
| 1.3 原发性肝癌简述 |
| 1.4 HCC与人体肠道微生态研究进展 |
| 1.4.1 正常肠道微生物群落特征 |
| 1.4.2 HCC与肠道菌群失调的研究进展 |
| 1.4.3 肠道菌群失调促HCC的作用机制 |
| 1.5 人体微生态中血液微生物与HCC关系的研究进展 |
| 1.5.1 血液微生物 |
| 1.5.2 HCC患者血液微生物失衡可能的原因 |
| 1.5.3 血液微生物失衡与疾病关系的研究 |
| 1.5.4 血液微生物失衡可促HCC进展 |
| 1.5.5 血液生物失衡促HCC可能的机制 |
| 1.6 总结 |
| 1.7 研究目的与意义 |
| 1.8 研究内容 |
| 1.9 技术路线 |
| 1.10 拟解决的科学问题 |
| 1.11 创新与特色 |
| 第二章 材料和方法 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.1.1 HCC患者组研究对象 |
| 2.1.2 一级亲属健康对照组研究对象 |
| 2.2 主要试剂 |
| 2.3 主要仪器 |
| 2.4 实验方法 |
| 2.4.1 粪便样本采集及DNA提取、检测 |
| 2.4.2 血液样本采集及DNA提取 |
| 2.4.3 细菌16Sr RNA基因的高变区V3-V4 片段的扩增 |
| 2.4.4 微生物多样性测序文库的构建 |
| 2.5 Illumina测序分析 |
| 2.6 生物信息学分析 |
| 2.7 分子生态网络构建 |
| 2.8 慢病毒感染及筛选 |
| 2.9 裸鼠皮下成瘤观察 |
| 2.10 小动物活体成像检测 |
| 2.11 总RNA分离和实时定量PCR分析 |
| 2.12 蛋白质印迹法 |
| 2.13 高函量筛选(HCS)细胞增殖测定 |
| 2.14 流式细胞术 |
| 2.15 统计分析 |
| 第三章 原发性肝癌患者肠道细菌群落特征 |
| 3.1 研究对象的一般临床资料 |
| 3.2 Illumina Hi Seq测序分析 |
| 3.3 测序数据质量评估 |
| 3.4 HCC患者及CF组肠道细菌的群落结构及相对丰度比较 |
| 3.4.1 CF组、AFPH组、AFPL组的肠道细菌群落组成 |
| 3.4.2 AFPH组、AFPL组、CF组间细菌群落的组成变化 |
| 3.5 HCC患者及CF组人群肠道细菌群落的多样性 |
| 3.5.1 AFPH组、AFPL组、及CF组肠道细菌群落α多样性分析 |
| 3.5.2 HCC患者及CF组肠道细菌群落差异性 |
| 3.6 HCC患者及CF组的肠道细菌的差异类群 |
| 3.6.1 CF组与LF组肠道细菌的差异类群比较 |
| 3.6.2 不同组间细菌类群丰度的显着差异分析 |
| 3.6.3 AFPH组、AFPL组、CF组组间差异类群的筛选 |
| 3.7 差异类群对HCC的诊断价值 |
| 3.8 肠道细菌群落与人体微环境因子的关系 |
| 3.8.1 门水平肠道细菌与人体微环境因子的关系 |
| 3.8.2 差异类群与临床生理参数的相关性分析 |
| 3.9 健康人群和HCC患者肠道细菌群落生态网络分析 |
| 3.9.1 三组肠道细菌群落的分子生态网络模型的拓扑学属性 |
| 3.9.2 CF组、AFPL组、AFPH组肠道细菌群落分子生态网络的模块和关键节点 |
| 3.10 讨论 |
| 3.10.1 HCC患者肠道细菌群落的组成及多样性改变 |
| 3.10.2 差异菌属对HCC的诊断价值 |
| 3.10.3 人体微生境因子对肠道细菌群落的影响 |
| 3.10.4 HCC患者和健康人群肠道细菌群落生态网络特征 |
| 3.11 结论 |
| 第四章 原发性肝癌患者血液细菌的群落结构特征 |
| 4.1 血液细菌群落高通量测序数据质量评估 |
| 4.2 HCC患者及CB组血液细菌群落结构及丰度比较 |
| 4.2.1 CB组、AFPH组、AFPL组血液细菌群落的组成 |
| 4.2.2 CB组、AFPL组、AFPH组三组间细菌群落的组成变化 |
| 4.3 HCC患者及CB组血液细菌群落多样性分析 |
| 4.3.1 HCC组及CB组血液细菌群落的α多样性分析 |
| 4.3.2 HCC患者及CB组血液细菌群落的差异性 |
| 4.4 HCC组及CB组组间血液细菌群落差异性分析 |
| 4.4.1 CB组、LB组血液细菌群落不同水平组成差异比较 |
| 4.4.2 不同分组间细菌类群丰度的显着差异分析 |
| 4.4.3 AFPH组、AFPL组及CB组差异类群的筛选 |
| 4.5 差异类群对HCC的诊断价值 |
| 4.5.1 HCC患者及CB组血液细菌差异类群的ROC分析 |
| 4.5.2 对AFPH组和AFPL组间的血液细菌差异类群的ROC分析 |
| 4.5.3 HCC患者及CB组血液及肠道细菌差异类群的联合ROC分析 |
| 4.6 血液细菌群落与人体微环境因子的关系 |
| 4.6.1 门水平的血液细菌与人体微生境的关系分析 |
| 4.6.2 差异类群与临床生理参数的相关性分析 |
| 4.7 健康人群和HCC患者血液细菌群落生态网络组成 |
| 4.7.1 三组人群血液细菌群落的分子生态网络模型的拓扑学属性 |
| 4.7.2 CB组、AFPL组、AFPH组血液细菌群落分子生态网络的模块和关键节点 |
| 4.8 讨论 |
| 4.8.1 HCC患者血液细菌群落结构组成变化 |
| 4.8.2 血液差异类群对HCC的诊断价值 |
| 4.8.3 人体微生境因子对血液细菌群落的影响 |
| 4.8.4 HCC患者血液细菌群落的生态网络特征 |
| 4.9 结论 |
| 第五章 肠道和血液细菌群落的关系分析 |
| 5.1 HCC患者和健康人群肠道及血液细菌群落的共有种 |
| 5.2 HCC患者肠道和血液细菌群落多样性的相关性 |
| 5.3 HCC患者肠道和血液细菌群落结构差异分析 |
| 5.4 HCC患者和健康人群中肠道和血液细菌代谢途径预测及差异比较 |
| 5.5 家庭中微生物的相似性分析 |
| 5.5.1 所有样品的细菌类群聚类及分布 |
| 5.5.2 Heatmap分析 |
| 5.5.3 配对样本Wilcoxon符号秩检验 |
| 5.6 讨论 |
| 5.6.1 血液微生物的来源 |
| 5.6.2 血液与肠道细菌群落多样性的相关性 |
| 5.6.3 亲缘个体间微生物的相似性 |
| 5.7 结论 |
| 第六章 微生物失衡促进肝癌进展可能的机制研究 |
| 6.1 mTORC1 调控SNRPA1 |
| 6.2 SNRPA1促HCC的发生发展 |
| 6.2.1 在体水平研究SNRPA1促HCC作用 |
| 6.2.2 离体水平研究SNRPA1促HCC作用 |
| (1)SNRPA1 敲低抑制HCC细胞的增殖和生长 |
| (2)SNRPA1 敲低促进HCC细胞凋亡 |
| 6.3 讨论 |
| 6.4 结论 |
| 第七章 结论与展望 |
| 7.1 结论 |
| 7.2 本研究的局限性 |
| 7.3 展望 |
| 参考文献 |
| 缩略词表 |
| 攻读学位期间取得的研究成果 |
| 致谢 |
| 个人简况及联系方式 |
（5）基于深度特征的腹部CT影像肝脏占位性病变辅助诊断研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 变量注释表 |
| 1 绪论 |
| 1.1 课题背景 |
| 1.2 研究意义 |
| 1.3 研究现状 |
| 1.4 本文研究内容及思路 |
| 1.5 论文章节 |
| 2 基于改进深度残差网络的CT影像增强算法 |
| 2.1 本章概述 |
| 2.2 相关技术 |
| 2.3 基于残差网络的图像增强算法 |
| 2.4 实验结果及其性能分析 |
| 2.5 本章小结 |
| 3 基于边缘感知的深度网络肝脏检测算法 |
| 3.1 本章概述 |
| 3.2 相关技术 |
| 3.3 基于边缘感知的改进深度网络肝脏检测算法 |
| 3.4 实验结果及其性能分析 |
| 3.5 本章小结 |
| 4 基于多层次深度特征融合的两阶段肝脏区域分割模型 |
| 4.1 本章概述 |
| 4.2 相关技术 |
| 4.3 两阶段肝脏区域分割算法 |
| 4.4 实验结果及其性能分析 |
| 4.5 本章小结 |
| 5 基于深度语义特征的肝脏占位性病变区域分割及其诊断分类研究 |
| 5.1 本章概述 |
| 5.2 相关技术 |
| 5.3 基于深度语义特征的肝脏疾病诊断方法 |
| 5.4 实验结果及其性能分析 |
| 5.5 本章小结 |
| 6 结论与展望 |
| 6.1 论文总结 |
| 6.2 后续研究方向 |
| 参考文献 |
| 作者简历 |
| 学位论文数据集 |
（6）基于差异网络拓扑参数模型筛选肝癌生物分子标志物的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 研究背景及意义 |
| 1.2 肝癌致病机制研究现状 |
| 1.3 生物标志物的相关研究 |
| 1.3.1 生物标志物的定义 |
| 1.3.2 肝癌生物标志物 |
| 1.3.3 基于网络拓扑筛选生物标志物的原因及其优势 |
| 1.4 研究内容及章节安排 |
| 1.4.1 研究内容 |
| 1.4.2 章节安排 |
| 第2章 研究数据及方法 |
| 2.1 研究数据 |
| 2.1.1 人类基因间相互作用网络 |
| 2.1.2 基因表达数据 |
| 2.2 复杂网络和网络拓扑参数 |
| 2.2.1 复杂网络的特性 |
| 2.2.2 网络拓扑参数 |
| 2.3 机器学习算法及分类评价方法 |
| 2.3.1 基于随机森林的特征选择 |
| 2.3.2 支持向量机 |
| 2.3.3 分类评价方法 |
| 2.4 本章小结 |
| 第3章 基于网络拓扑参数筛选生物标志物的过程及结果 |
| 3.1 筛选过程总体框架 |
| 3.2 寻找合适的拓扑参数 |
| 3.3 构建差异网络 |
| 3.4 候选生物标志物筛选 |
| 3.4.1 筛选拓扑参数差异基因 |
| 3.4.2 筛选差异模块 |
| 3.5 机器学习筛选 |
| 3.6 功能富集分析 |
| 3.7 二次验证 |
| 3.7.1 其它数据集 |
| 3.7.2 与已知生物标志物之间的关系 |
| 3.7.3 在现有文献中的研究现状 |
| 3.8 本章小结 |
| 第4章 不同网络组分筛选生物标志物的效果比较 |
| 4.1 网络组分的选择 |
| 4.2 不同网络组分筛选过程及结果 |
| 4.2.1 节点 |
| 4.2.2 边 |
| 4.2.3 派系 |
| 4.2.4 通路 |
| 4.3 几种网络组分筛选结果比较 |
| 4.4 本章小结 |
| 第5章 总结与展望 |
| 5.1 总结 |
| 5.2 创新点及不足 |
| 5.3 展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间发表的学术论文与专利目录 |
| 学位论文评阅及答辩情况表 |
（7）肝积方对肝郁脾虚证原发性肝癌疗效及免疫效应的研究（论文提纲范文）
| 英文缩略词对照表 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 引言 |
| 资料与方法 |
| 1 临床资料 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 诊断标准 |
| 1.3 纳入标准 |
| 1.4 排除标准 |
| 1.5 剔除与脱落标准 |
| 2 研究方法 |
| 2.1 随机分组方法 |
| 2.2 治疗方法 |
| 2.3 观察项目 |
| 2.4 免疫学指标检测方法 |
| 2.5 观察及随访 |
| 3 统计学处理 |
| 研究结果 |
| 1 病例分布情况 |
| 2 基线资料比较 |
| 2.1 性别、年龄比较 |
| 2.2 肝功能分级、肝癌分期基线比较 |
| 3 临床疗效比较 |
| 3.1 中医证候积分比较 |
| 3.2 中医证候疗效比较 |
| 3.3 KPS比较 |
| 3.4 实体瘤疗效评价 |
| 3.5 无进展生存期观察 |
| 4 相关检验指标分析 |
| 4.1 肝功能情况比较 |
| 4.2 AFP比较 |
| 5 细胞免疫学结果 |
| 6 安全性观察及不良反应 |
| 讨论与分析 |
| 1 西医对肝癌的认识 |
| 1.1 肝癌的含义 |
| 1.2 肝癌的临床研究 |
| 1.3 肝癌与Treg细胞的关系 |
| 2 中医对肝癌的认识 |
| 2.1 中医肝癌的病名及历史溯源 |
| 2.2 肝癌的病因病机及治则治法 |
| 2.3 肝癌的研究现状 |
| 3 肝积方 |
| 3.1 方解分析 |
| 3.2 现代药理学研究 |
| 4 研究结果分析 |
| 4.1 临床疗效 |
| 4.2 相关实验室指标分析 |
| 4.3 细胞免疫学机制初探 |
| 5 不足与展望 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 文献综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 作者简历 |
（8）滋水涵木法联合TACE治疗原发性肝癌（肝肾阴虚型）的临床疗效观察（论文提纲范文）
| 中英文缩略词 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 引言 |
| 资料与方法 |
| 1 临床资料 |
| 1.1 病例来源 |
| 1.2 诊断标准 |
| 1.3 纳入标准 |
| 1.4 排除标准 |
| 1.5 剔除标准 |
| 1.6 退出(脱落)标准 |
| 2 研究方法 |
| 2.1 分组方法 |
| 2.2 治疗药物及给药方法 |
| 2.3 治疗方案 |
| 3 观察指标 |
| 3.1 安全性检查项目 |
| 3.2 疗效性观测项目 |
| 3.3 观察方法 |
| 3.4 疗效判定标准 |
| 4 统计方法 |
| 5 伦理学原则 |
| 6 技术路线图 |
| 研究结果 |
| 1 病例完成情况 |
| 2 两组患者基线资料比较 |
| 3 两组患者疗效指标比较 |
| 3.1 中医临床证候总评分比较 |
| 3.2 中医证候疗效评价比较 |
| 3.3 两组患者KPS评分疗效比较 |
| 3.4 两组患者AFP值疗效比较 |
| 3.5 两组患者CRP值疗效比较 |
| 3.6 两组患者肝功能疗效比较 |
| 3.7 两组患者TACE术后不良反应比较 |
| 4 安全性比较 |
| 分析与讨论 |
| 1 原发性肝癌的西医认识 |
| 1.1 流行病学概况、病因及发病机制研究 |
| 1.2 西医介入疗法治疗原发性肝癌现状 |
| 2 原发性肝癌的中医认识 |
| 2.1 中医病名、病因病机 |
| 2.2 中医治疗 |
| 3 中医药联合TACE治疗肝癌现状 |
| 4 课题设计背景 |
| 4.1 滋水涵木法治疗肝癌的研究背景 |
| 4.2 中医理论对TACE术后的认识背景 |
| 5 本课题研究结果分析 |
| 5.1 生活质量评分疗效分析 |
| 5.2 AFP水平变化疗效分析 |
| 5.3 炎症反应水平变化疗效分析 |
| 5.4 肝功能水平变化疗效分析 |
| 5.5 术后不良反应发生情况疗效分析 |
| 5.6 本课题中医证候疗效与滋水涵木法的关系 |
| 6 本课题存在的不足与展望 |
| 6.1 不足 |
| 6.2 展望 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 文献综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 作者简历 |
（9）青藏高原藏族人群乙型肝炎病毒全基因组突变分析及时空动力学研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 英文缩略语表 |
| 前言 |
| 第一部分 青藏高原藏族人群HBV基因序列分析 |
| 一、材料与方法 |
| 1.样本来源 |
| 2.引物及扩增条件 |
| 3.主要试剂、耗材及生产厂家 |
| 4.主要仪器设备及生产厂家 |
| 5.HBV生物信息学分析主要软件 |
| 6.实验方法 |
| 7.HBV荧光定量PCR检测 |
| 8.生物信息学分析方法 |
| 9.统计分析 |
| 10.质量控制 |
| 二、结果 |
| 1.青藏高原藏族人群血清HBV全序列扩增结果 |
| 2.HBV DNA全长序列分型分析 |
| 3.青藏地区HBV/CD重组体不同区段系统发育分析结果 |
| 4.青藏高原藏族人群全长序列基本信息及地理分布 |
| 5.HBV/CD重组体全序列基因变异分析结果 |
| 6.HBV血清型分析结果 |
| 三、讨论 |
| 四、小结 |
| 第二部分 HBV/CD重组型表面抗原抗体双阳性研究 |
| 一、材料与方法 |
| 1.样本来源 |
| 2.DNA序列拼接与分析 |
| 3.HBV荧光定量PCR检测 |
| 4.统计分析 |
| 二、结果 |
| 1.HBsAg和HBsAb双阳性的发生率 |
| 2.双阳性组和对照组的基本信息 |
| 3.PreS/S区氨基酸突变率分析结果 |
| 4.全序列核苷酸和氨基酸突变位点分析结果 |
| 三、讨论 |
| 四、小结 |
| 第三部分 HBV/CD重组体时空动力学分析 |
| 一、材料与方法 |
| 1.HBV全长基因序列数据库构建 |
| 2.数据库内序列的基因型和重组分析 |
| 3.用于时空动态分析的主要工具和软件 |
| 4.时空动态分析方法 |
| 5.统计分析 |
| 二、结果 |
| 1.HBV全长基因序列数据库构建情况 |
| 2.HBV D基因片段tMRCA分析结果 |
| 3.HBVC基因片段tMRCA分析结果 |
| 4.HBV/CD1重组体tMRCA及种群动态分析结果 |
| 5.HBV/CD2重组体tMRCA及种群动态分析结果 |
| 6.HBVC基因型和D基因型时空动态分析结果 |
| 三、讨论 |
| 四、小结 |
| 全文小结与展望 |
| 参考文献 |
| 综述 乙肝病毒感染者血清表面抗原表面HBsAg/HBsAb双阳性研究进展 |
| 参考文献 |
| 在读期间发表文章 |
| 致谢 |
（10）肝癌和癌栓的全基因组甲基化分析及差异基因的相关临床特征研究（论文提纲范文）
| 致谢 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 中英文缩写词对照表 |
| 绪论 |
| 第一部分 肝细胞肝癌组织及门静脉癌栓(PVTT)组织的DNA甲基化组学分析 |
| 1 引言 |
| 2 实验材料与方法 |
| 2.1 实验材料 |
| 2.2 实验方法 |
| 3 结果 |
| 3.1 患者一般临床病例学资料 |
| 3.2 肝细胞肝癌原发灶和门静脉癌栓的全甲基化组特征 |
| 3.3 差异甲基化基因特征分析 |
| 3.4 癌旁组织到肝癌原发灶组织再到门静脉癌栓组织甲基化发生梯度改变的基因 |
| 3.5 关键梯度变化基因分析 |
| 3.6 甲基化转移酶抑制剂地西他滨(DAC)和重组人肿瘤坏死因子相关诱导凋亡配体(rh-TRAIL)在体外实验中能够协同作用于肝癌细胞系抑制肝癌细胞增殖并诱导凋亡 |
| 4 讨论 |
| 5 本章小结 |
| 第二部分 候选基因(DNAH17 以及ADRA1A)在肝癌中的甲基化特征分析及、肝癌临床病理学特征相关性分析及机制研究 |
| 1 引言 |
| 1.1 DNAH17基因 |
| 1.2 ADRA1A基因 |
| 2 实验材料与方法 |
| 2.1 实验材料 |
| 2.2 实验方法 |
| 3 结果 |
| 3.1 DNAH17基因甲基化与肝癌临床特征相关性分析 |
| 3.2 ADRA1A基因甲基化与肝癌临床特征相关性分析及潜在机制探索 |
| 4 讨论 |
| 4.1 DNAH17甲基化水平研究讨论 |
| 4.2 ADRA1A甲基化水平研究讨论 |
| 5 本章小结 |
| 5.1 在HCC中检测到DNAH17基因的低甲基化状态 |
| 5.2 笔者观察到 ADRA1A 在 HCC 中的低表达和高甲基化 |
| 参考文献 |
| 综述 肝细胞肝癌中 E-cadherin 蛋白基因组及表观修饰调控机制 |
| 参考文献 |
| 作者简介及在读期间科研成果 |
四、原发性肝癌诊断和治疗的发展演化（论文参考文献）
- [1]慢性HBV感染者经核苷（酸）类似物治疗获得完全病毒学应答进展为肝细胞癌的危险因素分析[D]. 陈鸿. 遵义医科大学, 2021(01)
- [2]原发性肝癌患者NGF、IL-4、IFN-γ、IL-1β水平与预后的关系研究[J]. 赵娟,李辉,徐沛演,杜利军,张成芳,曹天生. 中国实用医药, 2021(16)
- [3]敷和备化方联合TACE术治疗原发性肝癌临床疗效及对血清CHI3L1、IL-6、IL-8等炎症因子影响的观察[D]. 蒋锐沅. 广西中医药大学, 2021
- [4]原发性肝癌患者肠道及血液微生物的群落特征及应用初探[D]. 冯璟. 山西大学, 2020(03)
- [5]基于深度特征的腹部CT影像肝脏占位性病变辅助诊断研究[D]. 夏开建. 中国矿业大学, 2020(03)
- [6]基于差异网络拓扑参数模型筛选肝癌生物分子标志物的研究[D]. 王艳秋. 山东大学, 2020(02)
- [7]肝积方对肝郁脾虚证原发性肝癌疗效及免疫效应的研究[D]. 黄志腾. 福建中医药大学, 2020(08)
- [8]滋水涵木法联合TACE治疗原发性肝癌（肝肾阴虚型）的临床疗效观察[D]. 康晓萍. 福建中医药大学, 2020(08)
- [9]青藏高原藏族人群乙型肝炎病毒全基因组突变分析及时空动力学研究[D]. 刘贺. 中国疾病预防控制中心, 2020(02)
- [10]肝癌和癌栓的全基因组甲基化分析及差异基因的相关临床特征研究[D]. 樊潇霄. 浙江大学, 2020(01)