一、恶性脑胶质瘤的选择性动脉灌注化疗（论文文献综述）
薛巍[1]（2020）在《高级别脑胶质瘤新生血管基因特征及生成方式与MR灌注成像相关性研究》文中研究指明背景及目的:脑胶质瘤（Glioma）是成人颅内最常见的原发性肿瘤,占成人颅内原发性恶性肿瘤的百分之七十以上,世界卫生组织（World health organization,WHO）根据其细胞异型性、核分裂活跃程度、微血管增生和坏死程度将其分为Ⅰ到Ⅳ级,Ⅰ级和Ⅱ级胶质瘤为低级别胶质瘤（Low-grade glioma,LGG）,Ⅲ级和Ⅳ级胶质瘤为高级别胶质瘤（High-grade glioma,HGG）。高级别胶质瘤恶性程度高,肿瘤进展快,即使治疗方法不断发展,其预后仍然很不理想,特别是WHOⅣ级胶质母细胞瘤,中位生存时间仅为14.6个月,5年生存率低于5%。高级别胶质瘤血管增生活跃,基底膜畸形、内皮不完整、周细胞缺失以及连通紊乱,形成了低氧、酸性以及高细胞间压力的特殊肿瘤微环境,刺激缺氧诱导因子（Hypoxia-Inducible factor,HIF）、促血管生成因子如血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor,VEGF）等的分泌而进一步促进肿瘤血管新生,而且与肿瘤的生长、进展及转移密切相关。胶质瘤微血管还参与形成肿瘤血管龛（Niche）样结构,既可以为胶质瘤肿瘤干细胞的生存提供必要的场所及营养支持,又可以通过血管内皮细胞与肿瘤干细胞的相互交联促进干细胞的自我更新与干性维持,在胶质瘤的治疗抵抗以及复发中发挥关键作用。高级别胶质瘤的微血管增生在肿瘤生物学行为中发挥重要作用,抗血管治疗为胶质瘤的治疗提供了新的思路和方向。胶质瘤的血管新生是一个多基因、多分子调控的复杂过程。多种细胞因子参与其中,例如VEGF、基质细胞衍生因子1α（stromal cell-derived factor-1α,SDF-1α）、血管生成素（Angiopoietin-2,ANG-2）、血小板源性生长因子（Platelet derived growth factor,PDGF）、HIF以及基质金属蛋白酶（Matrix metalloproteinases,MMP）等,均在肿瘤发生发展的不同阶段以及不同的病理性血管生成过程中发挥促血管新生的作用。高级别胶质瘤内存在多种形式的血管新生方式,如血管共生、血管生成、血管发生、血管拟态和肿瘤细胞内皮转分化等,不同的血管新生方式对应的病理过程以及调控机制不同,其主要调控基因既有交叉又相互独立。其中VEGF基因的高表达是胶质瘤中促进肿瘤血管新生的关键事件,参与了多种方式的血管新生,但是临床上使用放疗联合替莫唑胺（Temozolomide,TMZ）化疗辅以贝伐单抗（Bevacizumab,BEV）抑制肿瘤VEGF生物活性的抗血管治疗策略并未能延长胶质瘤患者的生存时间,甚至在BEV治疗之后肿瘤区域血管共生增多且肿瘤侵袭增强,而且针对其它促血管新生分子的抗血管治疗策略在临床上也没能真正起到抗肿瘤血管新生进而抑制肿瘤生长的目的。说明尚有未知的血管新生调控基因以及抗血管治疗后血管新生方式的变化导致了胶质瘤的抗血管治疗未能达到预期的目的。由于高级别胶质瘤具有明显的异质性,手术或活检获取的部分肿瘤组织无法全面反映肿瘤的生物学特性,因此在抗血管治疗过程中尚待寻找一种能全面评价肿瘤内部血管相关基因表达以及无创监测抗血管治疗疗效的有效手段。磁共振灌注成像（Perfusion-weighted MR imaging,PWI-MRI）技术被广泛应用于无创监测肿瘤内部血流及血管情况,进而评估肿瘤的分子特征及基因表达。DSC-MRI成像技术根据血管内对比剂信号强度随时间的变化,可以获得反映肿瘤内部血流灌注的参数CBV及CBF,DCE-MRI成像技术不仅可以获取肿瘤内部血流灌注的信息,例如血浆容积Vp、血管外细胞外间隙容积Ve,而且可以获得反映肿瘤血管功能的参数,例如血管通透性指标Ktrans以及对比剂反流速率指标Kep。这些参数不仅与肿瘤区域血管的结构和功能相关,而且在一定程度上可以反映肿瘤的分子特征及基因表达。例如,Ktrans与胶质母细胞瘤DNA修复酶O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（O6-methylguanine-DNA methyltransferase,MGMT）启动子甲基化状态相关,rCBV可以用来评估胶质瘤患者异柠檬酸脱氢酶（Isocitrate dehydrogenase,IDH）突变状态及MGMT启动子甲基化状态等,也有文献报道肿瘤特定信使核糖核酸（Messenger RNA,m RNA）的表达量与其磁共振成像特征相关。因此磁共振灌注成像技术可以作为无创评价肿瘤内部血管相关基因表达以及抗血管治疗后肿瘤血管新生方式变化的潜在手段。综上所述,本研究首先收集了高级别胶质瘤手术标本,提取原代肿瘤细胞建立原位小鼠肿瘤模型并对肿瘤组织进行转录组测序,根据肿瘤标本微血管状态以及能否成功构建原位胶质瘤模型,筛选出新的与高级别胶质瘤早期生长与进展密切相关的血管新生相关基因,并且筛选影像生物指标预测相关基因的表达情况,为胶质瘤抗血管治疗提供新的靶点以及检测手段。而后对比了原代小鼠原位胶质瘤模型与患者脑胶质瘤常规及灌注磁共振特征的差异,并且从组织病理学以及基因表达的角度探究造成这些差异的原因,为动物来源的磁共振生物标志的临床应用提供实验基础,最后通过BEV和TMZ单独或联合干预原位小鼠胶质瘤模型的生长,探究治疗过程中肿瘤血管新生方式的动态变化以及能反映这种变化的影像标志,从血管新生方式的角度探索抗血管治疗失败的原因,为胶质瘤的个体化精准诊断以及抗血管治疗疗效监测提供科学可靠的实验依据。材料与方法:第一部分:高级别脑胶质瘤生长早期血管新生相关基因表达与PWI-MRI监测1、收集高级别胶质瘤病例30例,术前行DSC及DCE-MRI扫描,术中取肿瘤标本。2、无菌条件下将肿瘤标本分为三部分,第一部分用来提取原代肿瘤细胞建立小鼠原位肿瘤模型;第二部用来对肿瘤血管进行组织病理学分析,定量分析肿瘤区域微血管密度（Microvessel density,MVD）,微血管面积（Microvascular area,MVA）以及平均微血管直径（Diameter）;第三部分用来进行转录组测序。3、对DSC及DCE-MRI原始图像进行后处理后获得CBV、CBF、Ktrans、Vp、Ve及Kepmap,计算肿瘤所有体素平均r CBV、r CBF、Ktrans、Vp、Ve及Kep值作为该肿瘤的r CBV、r CBF、Ktrans、Vp、Ve及Kep值。4、根据原代肿瘤细胞能否在小鼠颅内生长并建立原位移植瘤模型,将30例高级别胶质瘤病例分为成瘤组与未成瘤组,比较两组病例灌注磁共振扫描参数r CBV、r CBF、Ktrans、Vp、Ve和Kep,肿瘤组织MVD、MVA和微血管直径,以及血管新生相关基因表达的差异。5、使用siRNA分别抑制两例原代肿瘤细胞内上述基因的表达,检测其成血管能力的变化。6、根据小鼠原位移植瘤生长曲线,动态监测上述基因在肿瘤不同生长阶段的表达及其与肿瘤微血管的关系。7、对两组病例之间有显着差异的磁共振扫描参数进行受试者操作特性曲线（Receiver operating characteristic curve,ROC）评估,获取其鉴定肿瘤组织上述基因是否高表达的诊断阈值（cut-off值）、特异性及敏感性。第二部分:原代脑胶质瘤模型与相应患者脑胶质瘤MRI特征及基因表达差异研究1、收集了高级别胶质瘤病例7例。术前均行常规MRI,DWI-MRI以及DCE-MRI扫描,术中取肿瘤标本。2、对患者DWI及DCE-MRI原始图像进行后处理后获得ADC及Ktransmap,使用热点法在肿瘤最大层面上选取五个感兴趣区（Region of interest,ROI）,分别测量得到r ADC及Ktrans值,计算平均值作为该病例肿瘤的r ADC及Ktrans值。3、分别提取原代肿瘤干细胞球并建立相应NOD-SCID小鼠原位胶质瘤模型,每例建模5只。4、在NOD-SCID小鼠原位移植瘤生长晚期,采用Bruker 7.0T小动物磁共振成像仪头部线圈对荷瘤鼠进行扫描,扫描序列有T1WI横断位,T2WI冠状位,T1WI增强扫描,DWI及DEC-MRI。5、对小鼠移植瘤DWI及DCE-MRI原始图像进行后处理后获得ADC及Ktransmap,使用热点法在肿瘤最大层面上分别选取五个ROIs,分别测量得到r ADC及Ktrans值,计算平均值作为该移植瘤的r ADC及Ktrans值。6、比较患者脑胶质瘤与相应小鼠原位移植瘤常规MRI,DWI-及DCE-MRI特征的差异。7、患者脑胶质瘤组织及相应小鼠移植瘤组织石蜡包埋后行苏木精-伊红染色（Hematoxylin-Eosin staining,H&E staining）和CD34免疫组织化学染色,通过组织病理染色探究患者脑胶质瘤与移植瘤磁共振特征差异的病理基础。8、患者脑胶质瘤组织（Patient tumor 1,2 and 3）及相应小鼠原位移植瘤组织（Xenograft 1,2 and 3）进行转录组测序,比较患者脑胶质瘤与原位移植瘤基因表达的差异。第三部分:抗血管治疗后脑胶质母细胞瘤血管新生方式变化的DCE-MRI评价1、建立U87 BALB/c小鼠原位胶质母细胞瘤模型。2、建模后21天,采用BEV（Bevacizumab,贝伐单抗）和TMZ（Temozolomide,替莫唑胺）单独及联合给药的方式对荷瘤鼠进行药物干预。BEV采用静脉注射的方式,剂量为15mg/kg,给药一次;TMZ采用口服给药的方式,剂量为50mg/kg/天,连续给药5天;TMZ和BEV联合干预时,首先静脉注射BEV,24小时后连续口服TMZ 5天,剂量为50mg/kg/天。对照组用0.9%生理盐水做相同处理。3、荷瘤鼠最后一次给药后1天、3天、6天进行MRI扫描,扫描序列包括T1WI横断位,T2WI冠状位,T1WI增强,DEC-MRI。4、对DCE-MRI原始图像进行后处理后获得Ktransmap,采用热点法,在肿瘤最大层面选择伪彩图上信号较高的5个区域为ROIs,计算平均值得到该移植瘤的Ktrans值。5、荷瘤鼠MRI扫描完成后,完整取出脑组织固定后行H&E染色、免疫组织化学染色（GFAP、CD34、TNC、CD34-PAS）及透射电镜检测。定量分析肿瘤区域微血管密度,血管共生、血管套叠、血管出芽及血管拟态数量。6、使用Spearman相关性分析计算Ktrans与血管新生类型定量参数的相关性并计算相关系数。结果第一部分高级别脑胶质瘤生长早期血管新生相关基因的表达及PWI-MRI监测1、30例原发性高级别胶质瘤手术标本中9例成功建立NOD-SCID小鼠原位胶质瘤模型;能形成小鼠原位胶质瘤模型的病例其肿瘤组织具有更大的微血管密度（P=0.003）及更小的平均微血管管径（P=0.019）。微血管面积与肿瘤组织形成原位胶质瘤模型的能力没有明确关联（P>0.05）。2、具有形成原位移植瘤模型能力的病例其肿瘤组织血管新生相关基因BMPER（Bone morphogenetic protein endothelial cell precursor derived regulator）、CXCL10（Chemokine ligand-10）及HOXA9（Homeobox A9）表达明显高于不能成原位移植瘤模型的肿瘤组织（P=0.043,P=0.002,P=0.002）。3、2例原代肿瘤细胞体外分别抑制BMPER、CXCL10或HOXA9表达后肿瘤细胞成血管能力减弱（P<0.05,P<0.05,P<0.05;P<0.05,P=0.008,P<0.05）。4、小鼠原位移植瘤模型动态监测显示,在肿瘤生长第20天,BMPER呈高表达,CXCL10、HOXA9及肿瘤血管标志CD34呈低表达;在第30天,BMPER呈高表达,CXCL10及HOXA9呈低表达,但CD34表达增高;到第40天BMPER表达降低,CXCL10及HOXA9表达升高,而且与CD34的表达存在空间上的相关性;肿瘤晚期CXCL10、BMPER及HOXA9均呈低表达,CD34呈高表达。5、BMPER、CXCL10及HOXA9高表达的病例DSC-MRI扫描参数r CBV、r CBF以及DCE-MRI扫描参数Ktrans、Vp明显高于低表达的病例（P=0.014,P=0.018,P=0.001,P=0.003）。ROC曲线分析显示,r CBV、r CBF、Ktrans及Vp对上述基因是否高表达具有较好的鉴别能力,r CBV诊断阈值为1.481,曲线下面积为0.861,敏感性及特异性分别为100.00%、75.00%。r CBF诊断阈值为1.289,曲线下面积为0.847,敏感性及特异性分别为100.00%、75.00%。Ktrans诊断阈值为0.209,曲线下面积为0.957,敏感性及特异性分别为100.00%、92.86%。Vp诊断阈值为0.139,曲线下面积为0.871,敏感性及特异性分别为80.00%、85.71%。第二部分:原代脑胶质瘤模型与相应患者脑胶质瘤MRI特征及基因表达差异研究1、移植瘤在小鼠颅内的生长方式分为两类,其中6例移植瘤呈弥散生长（xenografts1,2,3,4,5 and 6）,1例呈结节状生长（xenograft 7）。呈弥散生长的移植瘤与相应患者脑胶质瘤MRI特征的最大差异:移植瘤增强扫描后只有局部区域出现轻度强化,灌注扫描Ktrans map显示肿瘤区域未见明显异常信号;移植瘤周围没有明显水肿信号,肿瘤内部信号均匀。呈结节状生长的移植瘤与相应患者脑胶质瘤MRI特征的最大差异:移植瘤与正常脑组织分界明显,移植瘤强化程度也明显低于相应患者脑胶质瘤7例移植瘤的Ktrans值明显低于相应患者脑胶质瘤,且r ADC值高于相应患者脑胶质瘤（P=0.016,P=0.001）。2、6例呈弥散生长的原位移植瘤组织与患者脑胶质瘤组织CD34染色:移植瘤微血管面积及微血管管径明显低于相应患者脑胶质瘤（P=0.009,P=0.007）,而微血管密度在移植瘤与患者脑胶质瘤之间没有明显差别;结节状生长的移植瘤组织与患者脑胶质瘤H&E染色:移植瘤与正常脑组织边界较清楚而患者脑胶质瘤边界不清。3、原代原位移植瘤与相应患者脑胶质瘤之间存在明显的基因表达差异:Patient-1与Xenograft-1相比差异表达的基因共有3590个,Patient-2与Xenograft-2相比差异表达的基因共有5408个,Patient-3与Xenograft-3相比差异表达的基因共有3590个;对差异表达的基因进行聚类分析（GO analysis）显示,与原位移植瘤相比,患者脑胶质瘤血管生成相关基因（Angiogenesis and vasculature development related genes）,肿瘤细胞特性及细胞外基质相关基因（cell activation,cell adhesion,cell migration,cell motility and extracellular matrix related genes）,以及免疫相关基因（immune response,immune system process and immune effector process related genes）表达较高。而细胞周期及核分裂相关基因表达下降。第三部分:抗血管治疗后脑胶质母细胞瘤血管新生方式变化的DCE-MRI评价1、U87原位移植瘤内共鉴定出四种类型的血管新生,即血管共生、血管出芽、血管套叠及血管拟态。2、BEV干预组:给药后3天实验组血管出芽及血管套叠数量显着减少（P<0.05,P=0.002）。到给药后6天实验组微血管密度、血管套叠、血管共生及血管出芽数量数量明显减少（P<0.05,P=0.001,P<0.05,P<0.05）,但是与对照组相比实验组血管拟态数量反而增高（P<0.05）。3、TMZ干预组:最后一次给药后3天实验组微血管密度、血管共生、血管出芽及血管套叠数量明显减少（P<0.05,P=0.001,P=0.001,P<0.05）。给药后6天实验组与对照组相比微血管密度反而增高（P=0.003）,但血管共生数量、血管出芽数量、血管套叠数量及血管拟态数量在实验组与对照组之间均无明显差异。血管套叠是对TMZ最敏感的新血管生成方式,在TMZ干预1天后即明显减少（P=0.001）。4、BEV和TMZ联合干预组:实验组肿瘤区域微血管密度、血管共生、血管出芽及血管套叠数量在最后一次给药后1天（P<0.05,P<0.05,P<0.05,P=0.01）及3天（P=0.003,P<0.05,P<0.05,P=0.025）都显着减少,血管拟态数量在两组之间没有明显差别。最后一次给药后6天,药物对肿瘤微血管的影响开始减弱,实验组与对照组相比只有血管出芽数量减少（P<0.05）,而微血管密度、血管套叠、血管共生及血管拟态数量均无明显差异。5、药物干预后U87原位移植瘤DCE-MRI特征变化:BEV单独干预组,从给药后1天到6天移植瘤Ktrans值均明显低于对照组（P<0.05,P<0.05,P<0.05）。TMZ单独干预组,最后一次给药后1天实验组与对照组之间移植瘤Ktrans值没有明显差异,给药后3天移植瘤Ktrans值显着降低（P<0.05）,但是给药后6天Ktrans值反而高于对照组（P=0.007）。BEV和TMZ联合干预组,移植瘤Ktrans值的变化与BEV单独干预组类似,最后一次给药后1天、3天及6天实验组移植瘤Ktrans值均低于对照组(（P=0.022,P<0.05,P<0.05）。6、Spearman相关性分析显示,药物干预后血管出芽数量与移植瘤Ktrans值有较好的相关性,BEV和TMZ单独或联合干预后,随时间的变化血管出芽数量与Ktrans值呈显着正相关,r的值分别为0.9068、0.9806、0.8641（P<0.05）。结论:1、原发性高级别胶质瘤中,BMPER、CXCL10以及HOXA9通过促进肿瘤血管新生而促进肿瘤早期生长与进展,有可能成为抗血管治疗的新靶点;DSC-MRI及DCE-MRI扫描参数r CBV、r CBF、Vp及Ktrans可以作为影像标志物无创预测肿瘤组织BMPER、CXCL10及HOXA9的表达程度。2、原代小鼠原位移植瘤模型并不能复制相应患者脑胶质瘤的MRI特征,而基因的差异表达可能是造成移植瘤与相应患者脑胶质瘤MRI特征差异的重要原因,因此移植瘤来源的MRI标志在临床应用时需要谨慎使用。3、BEV干预后胶质母细胞瘤肿瘤区域血管拟态数量的增多,以及TMZ治疗后微血管密度反弹性的增高,可能是胶质母细胞瘤抗血管治疗失败的重要原因;BEV和TMZ单独或联合干预后,血管出芽数量的变化与Ktrans值呈正相关,Ktrans值可以作为监测药物干预后血管出芽变化的潜在有效影像学指标。
张婷,温妮妮,刘又溶,王娇,赵春娟[2]（2020）在《颅脑肿瘤患者化疗后并发症观察及护理》文中提出近年来,我国颅脑恶性肿瘤的发生率明显上升,约占全部肿瘤患者的1.8%,患者可表现为视乳头水肿、癫痫、神经功能损伤、共济失调、偏瘫等临床症状,严重影响患者的生活质量[1]。选择性动脉灌注化疗能够有效延长颅脑恶性肿瘤患者的生存期,减少术后复发率,然而,化疗药物和相关操作在对颅内恶性肿瘤细胞进行有效的清除时,往往对正常机体细胞产生一定的损伤,因此可引发各种不良反应的发生[2]。本研究对本院收治的41例颅脑恶性肿瘤患者选择性动脉灌注化疗后的并发症进行了观察,并提出相应的护理对策,以期为临床应用提供相关参考。
钟夏敏[3]（2020）在《阿帕替尼联合替莫唑胺剂量密度方案治疗血流高灌注复发性恶性脑胶质瘤疗效和安全性研究》文中提出目的:本课题主要探讨阿帕替尼联合替莫唑胺剂量密度方案治疗血流高灌注复发性恶性脑胶质瘤的疗效和不良反应。方法:将我院肿瘤科中功能颅脑磁共振提示血流高灌注的复发性恶性脑胶质瘤患者纳入本研究中,患者服用阿帕替尼（250mg,qd）联合替莫唑胺剂量密度方案（100mg/㎡,每28天为1周期,在第1-7天和15-21天给药,即7/14d方案）,按RANO标准评估患者的治疗疗效,毒副反应按NCT-CTCAE4.0版本评定。结果:1、共纳入23例患者,其中WHO分级为Ⅳ级的脑胶质母细胞瘤有14例,WHO分级为Ⅲ级的脑胶质瘤有9例,首次复发患者有21例,第二次复发1例,复发后化疗失败1例。女性患者13例,男性患者10例,中位年龄49岁（31-62岁）,治疗前中位KPS评分为70分（60-80分）,治疗后中位KPS评分为80分（50-90分）。2、疗效结果显示:达到PR有15例,SD 6例,PD为2例,CR 0例。ORR为65.2%（15/23）,DCR为91.3%（21/23）。其中脑胶质母细胞瘤达到PR有9例,SD 4例,PD 1例,Ⅲ级脑胶质瘤达到PR有6例,SD为2例,PD 1例。脑胶质母细胞瘤的ORR为64.3%（9/14）,DCR为92.8%（13/14）,Ⅲ级脑胶质瘤ORR为66.7%（6/9）,DCR为88.9%（8/9）。全组中位PFS为7.0个月（95%CI:5.91-8.09）,6个月PFS率为65.2%。其中,脑胶质母细胞瘤中位PFS为6.0个月（95%CI:5.08-6.92）,6个月PFS率为57.1%,Ⅲ级脑胶质瘤中位PFS为8.8个月（95%CI:7.34-10.26）,6个月PFS率为77.8%。3、毒副反应方面:无3级及以上毒副反应发生,无与治疗相关性死亡事件,仅有1-2级毒副反应,主要有手足综合征（30.4%）,胃肠道反应（30.4%）,高血压（26.1%）,乏力（21.7%）,蛋白尿（13.0%）,白细胞减少（13.0%）。结论:阿帕替尼联合替莫唑胺剂量密度方案治疗血流高灌注复发性恶性脑胶质瘤疗效确切,毒副反应可耐受。
张瀚文[4]（2020）在《磁共振动态磁敏感增强与动态对比增强成像对胶质瘤分子分型的比较研究》文中研究指明背景:过去20年的肿瘤的遗传学研究表明,肿瘤的组织学特征与分子表型并非一致,而且,在评价临床预后及指导治疗方面,分子病理学更有优势。世界卫生组织（WHO）2016年中枢神经系统肿瘤分类修订版,将分子学改变加入CNS肿瘤分类中。但由于胶质瘤的异质性,有创检查活检无法全面反映肿瘤的生物学特征,而影像学检查能够连续并无创地反映肿瘤的整体信息。磁共振灌注成像是一种利用磁共振快速成像序列和图像后处理技术来反映组织血管化程度和血流灌注状况、提供组织器官血流动力学方面信息的功能性成像方法。目标:本研究使用直方图分析法,评估动态磁敏感性对比灌注技术（DSCPWI）和动态对比增强灌注技术（DCE-PWI）对胶质瘤患者的分子分型状态及患者存活率方面的应用价值。方法:本研究共纳入了43例术前同时行DCE和DSC灌注检查,并且病理证实为胶质瘤患者。具有完整的相关的分子测试结果（包括有关异柠檬酸脱氢酶（IDH）,O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）和端粒逆转录酶（TERT）的结果）;采集、计算各种灌注参数,包括:DSC-MRI的平均相对脑血容量（mean CBV）和DCE-MRI计算的直方图参数(体积转移系数（Ktrans）,血管外细胞间隙的体积分数（Ve）,血浆血浆体积（Vp）,血管外之间的速率常数计算细胞外空间和血浆（Kep）以及曲线下面积（AUC）,评估胶质瘤不同分子分型状态（IDH,MGMT和TERT）的各个参数的差异;分析了每个参数的诊断效能,并对患者预后情况进行随访。结果:统计结果表明,第10个百分位数的AUC（曲线下面积=0.830,灵敏度=0.78,特异性=0.80）,第90个百分位数的Ve（曲线下面积=0.816,灵敏度=0.84,特异性=0.79）和平均Kep（曲线下面积=0.818,灵敏度=0.76,特异性=0.78）分别为IDH,MGMT和TERT提供了最佳的诊断效能。Kaplan-Meier曲线提示,第10个百分点的AUC高于或低于0.028（对数秩=7.535;p=0.006）对IDH不同表达的患者的预后有显着的预测价值。第90个百分点的Ve值（对数秩=6.532;p=0.011）对于MGMT的状态有显着差异性,可以用于预测患者预后。结论:本研究发现,IDH与10th Ktrans、10th AUC有较高的相关性;MGMT与Ktrans的中位数及90th Ve关系密切;TERT与Kep有着较高的相关性。DCE-MRI和DSC-MRI在识别胶质瘤的不同分子类型以及对预后评估方面均显示出良好效能,而且,DCE-MRI的诊断效能要优于DSC-MRI。
熊艳[5]（2020）在《磁共振3D-ASL成像与脑胶质瘤Ki-67和GFAP表达水平的相关性研究》文中进行了进一步梳理脑胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发神经上皮性肿瘤,约占颅内肿瘤的33.3～58.6%。影像学检查包括CT和磁共振是临床诊断脑胶质瘤和判断肿瘤分期的重要工具。磁共振检查具有软组织分辨力高、无辐射、高重复性、高准确性、扫描序列多和重建方式多样等优点,在脑胶质瘤的早期诊断和临床随访中发挥越来越重要的作用。MRI 3D-ASL序列不需要团注外源性示踪剂、以水质子为自身内源性示踪剂,构建三维动态自旋灌注加权成像。3D-ASL不仅无辐射、操作简单,重复性高,且适用于严重肾功能不全的患者。更重要的是:3D-ASL,在肿瘤性病变中能准确反映新生血管程度,可评估脑肿瘤血流动力学情况。此外,肿瘤的发生、发展和恶性程度早期可通过检测肿瘤一些特异性分子标志物,这些分子表达常与肿瘤预后及临床治疗密切相关。Ki-67是反应细胞增殖活性的重要指标,与肿瘤的增殖、分期及预后关系密切。Ki-67在正常脑组织与不同级别胶质瘤间存在明显的差异,且与胶质瘤级别具有相关性。胶质纤维酸性蛋白（GFAP）是星形胶质细胞源性肿瘤的重要标志蛋白,选择性剪接以DUSP4依赖的方式调节胶质瘤细胞与ECM的相互作用,胶质瘤细胞表达中间丝蛋白其选择性剪接变异体GFAP-δ相对于典型剪接变异体GFAP-α的水平在Ⅳ级高于低度恶性胶质瘤。高GFAP-δ/α比率诱导了局灶性粘连中的双特异性磷酸酶4（DUSP4）的表达,DUSP4上下游参与细胞外基质相互作用的途径,高GFAP-δ/α比值使胶质瘤细胞能够更好地侵入大脑。GFAP-δ/α比值高的胶质瘤细胞是侵袭性强、恶性程度高的细胞,从而使GFAP选择性剪接成为潜在的治疗靶点。因此,本研究通过术前3D-ASL成像定量检测不同级别脑胶质瘤患者的脑血流量,经手术切除获得肿瘤组织并检测Ki-67和GFAP表达水平,分析影像学和免疫学指标的相关性,为脑胶质瘤的精准和靶向治疗以及治疗后随访提供参考依据。目的:通过术前3D-ASL成像定量检测不同级别脑胶质瘤患者的脑血流量,经手术切除获得肿瘤组织并检测Ki-67和GFAP表达水平,分析影像学和免疫学指标的相关性,为脑胶质瘤的精准和靶向治疗以及治疗后随访提供参考依据。方法:随机选择2018年06月至2019年10月我院经手术病理证实脑胶质瘤患者共62例,其中低级别（Ⅰ-Ⅱ）35例,高级别（Ⅲ～Ⅳ）27例;术前采用3D-ASL灌注成像获得肿瘤最大血流量（TBFmax）,并计算与对侧半球灰质和白质血流量的比值（rCBF）;采用免疫组织染色和Western blot法检测肿瘤组织和癌旁正常组织Ki-67和GFAP的表达。结果:低级别组患者TBFmax、对侧半球-rCBF、灰质-rCBF和白质-rCBF值均明显小于高级别组患者[（1.23±0.34）比（1.89±0.56）,t=5.006,P=0.004;（1.12±0.41）比（1.45±0.58）,t=4.785,P=0.013;（1.26±0.48）比（1.58±0.69）,t=4.659,P=0.016;（1.33±0.39）比（1.75±0.68）,t=4.923,P=0.009]。两组患者的肿瘤组织Ki-67和GFAP表达水平也有显着差异,表现在低级别组与高级别组相比,Ki-67阳性表达百分比和定量表达水平明显降低,而GFAP 阳性表达百分比和定量表达水平在低级别组显着比高级别组升高（P<0.05）。经Pearson检验发现,TBFmax、半球-rCBF、灰质-rCBF和白质-rCBF值分别与肿瘤组织Ki-67定量表达水平呈正相关,而与GFAP定量表达水平呈负相关（P<0.05）。结论:通过比较不同级别脑胶质瘤患者的脑血流量和特异性分子标志物的表达,术前3D-ASL成像定量检测脑血流量能够预测脑胶质瘤Ki-67和GFAP表达水平,对预测肿瘤预后、分子靶向治疗和治疗后的随访提供重要的参考价值。
吴奕君[6]（2019）在《动脉自旋标记成像鉴别胶质瘤复发和放射性脑损伤的Meta分析》文中指出背景:区分胶质瘤复发和放射性脑损伤一直是神经影像研究热点之一,涉及多种成像方式。在先前的系统评价和Meta分析中,包括评估不同MR成像技术、CT和核医学成像等对复发和放射性脑损伤的鉴别诊断价值,各种成像技术都有一定局限性。动脉自旋标记成像作为一种简便无创、不需要注射外源性对比剂的MRI灌注成像技术,能够准确地反映及监测脑部灌注信息,尤其适用于肾功能受损以及需要长期随访的患者,可以作为其它成像技术的补充检查方式。现阶段利用动脉自旋标记成像评估胶质瘤复发和放疗后反应的研究有限,且研究结果差异性较大,国内外尚无多中心、大量本的研究证实其诊断效能。目的:系统评价动脉自旋标记成像鉴别胶质瘤复发和放射性脑损伤的诊断价值。方法:检索Medline、Cochrane Library、PubMed,Web of Science、Embase、Google Scholar、CNKI、WanFang Data和VIP等数据库,收集采用动脉自旋标记成像诊断胶质瘤复发和放射性脑损伤的研究,检索截至日期2018年12月31日。两名评价员按照设定的文献纳入与排除标准分别独立的筛选文献,提取文献基本资料,并进一步评价文献质量。运用Stata 12.0、Rerman 5.3和Meta-Disc 1.4软件分析纳入研究数据。结果:最终纳入10篇研究、共405例研究对象。动脉自旋标记成像鉴别脑胶质瘤复发和放射性脑损伤的敏感度为0.790[95%CI（0.730,0.842）],特异度为0.882[95%CI（0.826,0.924）],阳性似然比为4.839[95%CI（3.220,7.272）],阴性似然比为0.256[95%CI（0.138,0.475）],诊断比值比为24.029[95%CI（9.727,59.355）],HSROC曲线下面积为0.9266。Q检验和I2统计量检验结果提示研究间存在异质性且异质性较大,敏感度（P=0.000;I2=79.9%）和特异度（P=0.328,I2=12.5%）。回归分析提示异质性与是否详细描述灌注图感兴趣区评价参数获取过程及ASL成像时脉冲标记方式有关。敏感度异质性经亚组分析后降低,证实异质性来源可能性。Deeks’法检测发表偏移,所示漏斗图基本对称,纳入研究无明显发表偏移。结论:动脉自旋标记成像鉴别胶质瘤复发和放射性脑损伤有较高诊断价值。
高飞,王英滨[7]（2018）在《贝伐单抗动脉介入超选化疗对大鼠脑胶质瘤的影响》文中指出目的:探讨贝伐单抗动脉介入超选化疗对大鼠脑胶质瘤的影响。方法:移植脑胶质瘤大鼠模型建立成功后,随机分成对照组（经尾静脉注射等量生理盐水）、静脉注射顺铂组（V+CDDP）、静脉注射贝伐单抗组（V+BVZ）、动脉注射顺铂组（A+CDDP）、动脉注射贝伐单抗组（A+BVZ）,给药（均为5 mg/kg）7 d后测量胶质瘤体积,并采用Real time-PCR和Western blot检测脑胶质瘤组织血管内皮生长因子（VEGF）、P21、Bcl-2和金属基质蛋白2（MMP-2）的m RNA和蛋白表达情况。结果:A+CDDP组肿瘤体积[（5.58±0.37）mm3]较V+CDDP组小[（7.67±0.70）mm3],A+BVZ组肿瘤体积[（4.81±0.20）mm3]较V+BVZ组小[（6.57±0.69）mm3],差异均具有统计学意义（P均<0.01）。同时,V+BVZ组肿瘤体积显着小于V+CDDP组（P<0.01）,A+BVZ组肿瘤体积显着小于A+CDDP组（P<0.05）,与静脉注射相比,动脉注射组VEGF、Bcl-2和MMP-2 m RNA和蛋白的表达均显着降低（P<0.05）,P21 m RNA和蛋白的表达显着升高（P<0.05）。与注射CDDP相比,注射BVZ组VEGF、Bcl-2和MMP-2 m RNA和蛋白含量均显着降低（P<0.05）,P21 m RNA和蛋白表达均显着升高（P<0.05）。结论:应用BVZ动脉介入超选化疗,能有效控制脑胶质瘤的大小,从而达到较好的治疗效果。
周良辅,毛颖,王任直[8]（2016）在《中国中枢神经系统胶质瘤诊断与治疗指南（2015）》文中研究表明第一章概述胶质瘤是指起源于神经胶质细胞的肿瘤,是最常见的原发性颅内肿瘤,WHO中枢神经系统肿瘤分类将胶质瘤分为WHOⅠⅣ级,Ⅰ、Ⅱ级为低级别胶质瘤,Ⅲ、Ⅳ级为高级别胶质瘤[1]。本指南主要涉及低级别胶质瘤、高级别胶质瘤、大脑胶质瘤病和室管膜瘤的诊治。近30年来,原发性恶性脑肿瘤发生率逐年递增,年增长率为1%2%,在老年人群尤为明显[2]。根据美国脑肿瘤
王昆鹏,赵文清,王维兴,呼铁民,康进生,孙鑫,鞠智卿[9]（2015）在《动脉灌注化疗对大鼠脑胶质瘤的治疗作用及其机制》文中指出目的:探讨动脉灌注化疗对大鼠脑胶质瘤的治疗作用及其机制,为临床应用提供依据。方法:24只脑胶质瘤模型大鼠随机分为动脉组、静脉组和对照组,每组8只,分别通过大鼠尾静脉（静脉组）及颈动脉（动脉组）给予化疗药物VM-26,对照组大鼠给予生理盐水。观察各组大鼠肿瘤体积和生存期;给予不同途径治疗1周后处死大鼠,采用PCR法观察大鼠肿瘤细胞中增殖细胞核抗原（PCNA）和拓扑异构酶Ⅱ（TOPOⅡ）mRNA的表达水平;免疫组织化学法检测大鼠肿瘤细胞中PCNA的阳性细胞数;流式细胞术检测大鼠肿瘤细胞凋亡率。结果:动脉组大鼠经治疗后肿瘤生长速度最慢,静脉组其次,对照组最快,动脉组大鼠肿瘤体积小于静脉和对照组（P<0.05）,静脉组大鼠肿瘤体积小于对照组（P<0.05）。与对照组比较,动脉组和静脉组大鼠生存期延长（P<0.05）;动脉组大鼠生存期长于静脉组,但组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。动脉组大鼠肿瘤组织中PCNA及TOPOⅡmRNA表达水平低于对照组和静脉组（P<0.05）,静脉组大鼠肿瘤组织中PCNA及TOPOⅡmRNA表达水平低于对照组（P<0.05）。动脉组大鼠肿瘤组织中PCNA阳性细胞数低于静脉组和对照组（P<0.05）。动脉组大鼠肿瘤细胞凋亡率高于静脉组和对照组（P<0.05）。结论:动脉灌注途径化疗使肿瘤细胞增殖速度减慢,肿瘤细胞凋亡明显增多,能更有效控制肿瘤生长。
李亮亮,王建祯[10]（2014）在《脑胶质瘤超选择动脉化疗的研究进展》文中进行了进一步梳理脑胶质瘤是来源于神经上皮细胞肿瘤,多可手术切除,但术后复发率高,需辅以放、化疗同步治疗。超选择性动脉化疗是一种利用导管选择性插入肿瘤的供血动脉内注射药物的新治疗方法,主要是通过Sedinger股动脉插管完成的,超选择是指通过微导管超过眼动脉分支甚至进入大脑前、中动脉给药。该法可使药物到达肿瘤组织的有效浓度提高,局部作用明显,药量较以往治疗方式减少,全身不良反应
二、恶性脑胶质瘤的选择性动脉灌注化疗（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、恶性脑胶质瘤的选择性动脉灌注化疗（论文提纲范文）
（1）高级别脑胶质瘤新生血管基因特征及生成方式与MR灌注成像相关性研究（论文提纲范文）
| 缩略语表 |
| 英文摘要 |
| 中文摘要 |
| 第一章 前言 |
| 第二章 :高级别脑胶质瘤生长早期血管新生相关基因的表达及PWI-MRI监测 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 材料与方法 |
| 2.3 结果 |
| 2.4 讨论 |
| 2.5 小结 |
| 第三章 :原代脑胶质瘤模型与相应患者脑胶质瘤MRI特征及基因表达差异研究 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 材料与方法 |
| 3.3 结果 |
| 3.4 讨论 |
| 3.5 小结 |
| 第四章 :抗血管治疗后脑胶质母细胞瘤血管新生方式变化的DCE-MRI评价 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 材料与方法 |
| 4.3 结果 |
| 4.4 讨论 |
| 4.5 小结 |
| 全文结论 |
| 参考文献 |
| 文献综述 高级别胶质瘤血管新生研究进展与PWI-MRI评价 |
| 参考文献 |
| 攻读博士学位期间成果 |
| 学位论文自评表 |
| 致谢 |
（2）颅脑肿瘤患者化疗后并发症观察及护理（论文提纲范文）
| 1 资料与方法 |
| 1.1 临床资料： |
| 1.2 方法： |
| 1.3 疗效及并发症观察： |
| 2 结果 |
| 3 护理对策 |
| 3.1 胃肠道不适： |
| 3.2颅内并发症： |
| 3.3 导管相关不适： |
| 3.4骨髓抑制： |
| 3.5 脱发： |
| 3.6 口腔溃疡： |
| 4 讨论 |
（3）阿帕替尼联合替莫唑胺剂量密度方案治疗血流高灌注复发性恶性脑胶质瘤疗效和安全性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 中英文缩略词表 |
| 第1章 研究背景 |
| 第2章 资料与方法 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.1.1 一般资料 |
| 2.1.2 纳入标准 |
| 2.1.3 排除标准 |
| 2.2 治疗方案 |
| 2.3 疗效评价 |
| 2.3.1 肿瘤疗效评价 |
| 2.3.2 毒性评价 |
| 2.4 随访 |
| 2.5 统计学方法 |
| 第3章 结果 |
| 3.1 一般临床资料 |
| 3.2 临床疗效 |
| 3.2.1 近期疗效 |
| 3.2.2 远期疗效 |
| 3.3 毒副反应 |
| 第4章 讨论 |
| 第5章 结论 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
（4）磁共振动态磁敏感增强与动态对比增强成像对胶质瘤分子分型的比较研究（论文提纲范文）
| 缩略语 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言和文献回顾 |
| 前言 |
| 文献回顾 |
| 引言 |
| 1.材料与方法 |
| 2.结果 |
| 3.讨论 |
| 4.小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 个人简历和研究成果 |
| 致谢 |
（5）磁共振3D-ASL成像与脑胶质瘤Ki-67和GFAP表达水平的相关性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 缩略词表 |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 脑胶质瘤的生物学特性 |
| 1.2 脑胶质瘤的磁共振成像技术 |
| 1.3 脑胶质瘤的磁共振灌注成像技术 |
| 1.4 脑胶质瘤的生化指标 |
| 1.5 脑胶质瘤的Ki-67表达 |
| 1.6 脑胶质瘤的GFAP表达 |
| 1.7 本研究的主要目的 |
| 第2章 研究报告 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.3 实验材料 |
| 2.4 统计学方法 |
| 2.5 结果 |
| 第3章 讨论 |
| 3.1 脑胶质瘤的磁共振灌注成像特征 |
| 3.2 ASL的成像原理 |
| 3.3 ASL在胶质瘤分级中的价值 |
| 3.4 本研究胶质瘤患者3D-ASL表现特点 |
| 3.5 本研究胶质瘤患者Ki-67和GFAP指标表达特点 |
| 第4章 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 脑胶质瘤的磁共振成像技术和生化指标的研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简介 |
（6）动脉自旋标记成像鉴别胶质瘤复发和放射性脑损伤的Meta分析（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 主要英文缩略词表 |
| 前言 |
| 一、 材料与方法 |
| 二、 结果 |
| 三、讨论 |
| 四、结论 |
| 参考文献 |
| 综述 动脉自旋标记的临床应用及进展 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
（7）贝伐单抗动脉介入超选化疗对大鼠脑胶质瘤的影响（论文提纲范文）
| 1 材料与方法 |
| 1.1 材料与试剂 |
| 1.2 仪器与设备 |
| 1.3 实验方法 |
| 1.3.1 C6细胞培养 |
| 1.3.2 建立脑胶质瘤动物模型 |
| 1.3.3 实验动物分组及治疗 |
| 1.3.4 各组大鼠肿瘤体积的测量 |
| 1.3.5 Real time-PCR检测m RNA表达给药治疗7 d |
| 1.3.6 Western blot检测蛋白表达 |
| 1.4 统计学分析 |
| 2 结果 |
| 2.1 不同治疗方法对大鼠肿瘤体积的影响 |
| 2.2 不同治疗方法对大鼠脑胶质瘤VEGF、P21、Bcl-2和MMP-2 m RNA表达水平的影响 |
| 2.3 不同治疗方法对大鼠脑胶质瘤VEGF、P21、Bcl-2和MMP-2蛋白表达的影响 |
| 3 讨论 |
（9）动脉灌注化疗对大鼠脑胶质瘤的治疗作用及其机制（论文提纲范文）
| 1材料与方法 |
| 2结果 |
| 3讨论 |
（10）脑胶质瘤超选择动脉化疗的研究进展（论文提纲范文）
| 1脑胶质瘤超选择动脉化疗的适应证、禁忌证与并发症 |
| 2 影响脑胶质瘤化疗效果的因素 |
| 3 个体化治疗 |
| 4 超选择动脉化疗联合其他治疗方式 |
四、恶性脑胶质瘤的选择性动脉灌注化疗（论文参考文献）
- [1]高级别脑胶质瘤新生血管基因特征及生成方式与MR灌注成像相关性研究[D]. 薛巍. 中国人民解放军陆军军医大学, 2020(07)
- [2]颅脑肿瘤患者化疗后并发症观察及护理[J]. 张婷,温妮妮,刘又溶,王娇,赵春娟. 山西医药杂志, 2020(20)
- [3]阿帕替尼联合替莫唑胺剂量密度方案治疗血流高灌注复发性恶性脑胶质瘤疗效和安全性研究[D]. 钟夏敏. 南昌大学, 2020(08)
- [4]磁共振动态磁敏感增强与动态对比增强成像对胶质瘤分子分型的比较研究[D]. 张瀚文. 广州医科大学, 2020(01)
- [5]磁共振3D-ASL成像与脑胶质瘤Ki-67和GFAP表达水平的相关性研究[D]. 熊艳. 长江大学, 2020(04)
- [6]动脉自旋标记成像鉴别胶质瘤复发和放射性脑损伤的Meta分析[D]. 吴奕君. 湖北医药学院, 2019(02)
- [7]贝伐单抗动脉介入超选化疗对大鼠脑胶质瘤的影响[J]. 高飞,王英滨. 癌变·畸变·突变, 2018(01)
- [8]中国中枢神经系统胶质瘤诊断与治疗指南（2015）[J]. 周良辅,毛颖,王任直. 中华医学杂志, 2016(07)
- [9]动脉灌注化疗对大鼠脑胶质瘤的治疗作用及其机制[J]. 王昆鹏,赵文清,王维兴,呼铁民,康进生,孙鑫,鞠智卿. 吉林大学学报(医学版), 2015(02)
- [10]脑胶质瘤超选择动脉化疗的研究进展[J]. 李亮亮,王建祯. 山东医药, 2014(02)