一、TAM和MA序贯或联合对乳腺癌Bcap-37细胞生长抑制作用的研究（论文文献综述）
赵亚菲[1]（2021）在《乳腺癌内分泌治疗患者生活质量影响因素分析及疏肝健脾方对其干预作用的临床疗效观察》文中提出目的:通过分析乳腺癌内分泌治疗患者生活质量的相关影响因素,筛选出危险因素及保护因素,为今后制定个体化的诊疗措施提供依据。并进一步观察疏肝健脾方干预乳腺癌内分泌治疗患者的临床疗效及安全性,为临床中医药治疗乳腺癌内分泌治疗患者提供参考。方法:第一部分:通过查阅相关文献,并咨询本专业专家,根据调查所需设计一般信息调查表,收集患者的人口统计学资料及相关病史资料:姓名、年龄、登记号、联系电话、婚姻状况、文化程度、工作状况、临床分期、病理类型、手术方式、放疗史、化疗周期、靶向治疗史、内分泌用药类别、内分泌用药时间、中药用药时间,采用问卷调查的形式记录患者生活质量情况。首先对可能影响患者生活质量的因素进行单因素分析,对经单因素分析后具有统计学意义的因素进行多因素Logistic回归分析,筛选出影响乳腺癌内分泌治疗患者生活质量的独立影响因素。第二部分:根据临床研究纳排标准,收集符合乳腺癌“肝郁脾虚证”的内分泌治疗的患者,在内分泌治疗的基础上联合疏肝健脾方进行自身前后对照研究,用药8周后观察患者的生活质量评分、中医症候评分、KPS评分、肿瘤标志物（CA153、CEA）等改善情况。结果:第一部分:根据纳排标准选择合适的入组患者,共发放调查问卷215份,收回211份,问卷有效率为98.1%,患者生活质量平均得分（105.00±4.97）分,按照生活质量评分均数将患者分为生活质量高、低两组。经单因素分析结果显示,不同年龄、文化程度、工作状况、手术方式、内分泌用药类别、内分泌用药时间、中药用药时间的患者生活质量评分比较差异具有统计学意义（P<0.05）;婚姻状况、临床分期、病理类型、放疗史、化疗周期、靶向治疗史对患者的生活质量无明显影响,差异无统计学意义（P>0.05）。多因素Logistic回归分析结果显示,在年龄、中药用药时间方面,差异具有统计学意义（P<0.05）,是乳腺癌内分泌治疗患者生活质量的独立影响因素,其中年龄是乳腺癌内分泌治疗患者生活质量的危险因素,中药用药时间是生活质量的保护因素;而在文化程度、工作状况、手术方式、内分泌用药类别、内分泌用药时间方面,差异无统计学意义（P>0.05）。第二部分:根据临床研究纳排标准,收集符合乳腺癌“肝郁脾虚证”的内分泌治疗的患者40例,剔除1例,最终纳入39例。结果显示:生活质量评分比较,患者生活质量总分、生理状况评分、情感状况评分较治疗前提高,有统计学差异（P<0.05）,治疗前后患者的社会/家庭状况评分、功能状况评分及附加关注评分比较差异无统计学意义（P>0.05）;中医症候评分比较,患者的中医症候总积分治疗后较治疗前降低,有统计学差异（P<0.05）,中医症候总体疗效判定总有效率为82.1%。进一步比较了治疗前后中医单项症候的评分情况,结果显示治疗后患者胃脘/胁肋胀痛、腹胀、便溏不爽、情绪抑郁/急躁易怒、善太息、腹痛即泻,泻后痛减等症候评分较治疗前降低（P<0.05）,而患者食少纳呆、肠鸣矢气症候评分治疗前后比较差异无统计学意义（P>0.05）;KPS评分比较,治疗后患者的KPS评分较治疗前提高（P<0.05）,疗效判定有效率为56.5%;肿瘤标志物比较,治疗前后39例患者CA153、CEA值均在正常范围内。治疗过程中未出现新发骨髓抑制及肝肾功能损伤。结论:1.年龄、中药用药时间是乳腺癌内分泌治疗患者生活质量的独立影响因素。年龄是乳腺癌内分泌治疗患者生活质量的危险因素,年龄越大,患者的生活质量越低,中药用药时间是患者生活质量的保护因素,随着服用中药时间的延长,患者的生活质量提高。2.疏肝健脾方能够提高乳腺癌内分泌治疗患者的生活质量,在改善患者的生理状况、情感状况方面疗效显着。3.疏肝健脾方治疗乳腺癌内分泌治疗患者,能够有效缓解患者胃脘/胁肋胀痛、腹胀、便溏不爽、情绪抑郁/急躁易怒、善太息、腹痛即泻,泻后痛减等症候,疗效显着。4.疏肝健脾方能够提高乳腺癌内分泌治疗患者的KPS评分。5.疏肝健脾方疗效确切,安全性好,值得推广。
李亚丹[2]（2021）在《385例乳腺癌临床特点及预后相关因素分析》文中认为目的:本研究拟通过对2015-2020年在大理大学第一附属医院诊治的乳腺癌患者情况进行分析,了解乳腺癌患者一般情况及临床资料分布情况、治疗情况及历年来的变化情况,并对影响乳腺癌预后的相关因素进行分析,反映我院乳腺癌分布情况、临床特点、诊治情况、变化情况及患者生存状况,并为以后的临床工作提供借鉴。方法:统计2015年1月1日至2020年8月30日在大理大学第一附属医院诊治的385例乳腺癌患者相关资料,并分析.其一般.情况（确诊.年龄、性别、民族、BMI值、月经史、生育次数、职业、居住地、文化.程度）,临床资料（病理.类型、分型、TNM.分期、分级、肿瘤位置、脉管.侵犯情况、就诊.原因）及治疗方式（新辅助治疗、手术.方式、辅助.化疗、靶向.治疗、内分泌.治疗）的分布情况。通过X2检验比较6年来于我院就诊乳腺癌患者的一般情况、临床.资料.及治疗.情况的变化。通过.门诊.及电话.随访.了解患者.的生存..状况,使用Kaplan-Meier法.绘制.生存.曲线,计算1年、3年、5年生存率,并通过.COX回归模型.分析.影响.乳腺癌.患者.预后的相关.因素。结果:1.总体分布情况、临床特点及治疗情况:（1）一般情况:本研究385例患者中以女性为主（99%）,平均确诊年龄50.4±5.85岁,中位确诊年龄为50岁,40-60岁是高发年龄段（72%）。就诊人群以汉族为主（49%）,其次为白族（34%）,就诊患者大多为农民（85%）,文化程度以小学、文盲为主（60%）,来自大理及周边地区人群居多（90%）。女性月经情况:以未绝经患者稍多（55%）,绝经患者中,56%患者绝经年龄≤50岁。生育情况:生育1次及以上占大部分（97%）。体重指数:大部分患者BMI在正常范围内（51.4%）。（2）临床特点:首发部位为左侧或右侧乳房的人数相当,左侧稍多（51%）。浸润.性导管.癌是主要的病理.类型（84.6%）,分子.分型以Luminal B型为主（43%）。TNM分期:大部.分乳腺.癌患者肿瘤直径≤5cm,其中Tis期:2%,T1期:19%,T2期:59%。约42%患者未发现淋巴结转移,28%患者淋巴结转移数目少于3个,大部分患者（97%）未发现远处转移。病理分期:早期患者（0-II期）患者共63%,其中II期最多（48%）。组织学分级以II级为主（64%）。77%患者未发现脉管侵犯。不同民族的分子分型无显着差异,不同分子分型在肿瘤大小、分期、分级方面有差异。Luminal A型肿瘤直径较小,分期早,35.4%患者分期处于0-I期,病理学分级更多为I-II级（84.5%）。而H阳性患者肿瘤直径更大,T3-T4期患者所占比例更高（25.9%）,三阴性乳腺癌患者病分级为III级患者所占比例较其他类型高（45.9%）。在随访率方面,Lumianal A型患者规律随访率最高,约78%。70例复发转移患者中,60%为单发转移,肺是最常见的单发转移部位（29%）。（3）就诊症状:97%患者以发现乳房包块为首发症状,其中为进一步明确包块性质就诊人数占总人数55%,29%患者在发现乳房包块增大后就诊,其余患者在出现乳头破溃、溢液等明显临床症状后才到医院进行诊治。因包块破溃就诊患者肿块更大,T3-4期比例占76.9%,分期更晚,84.6%为III-IV期患者。因乳头凹陷而就诊者易出现淋巴结转移,N2-3期患者占75%。因乳房包块就诊患者肿块小,T0-2期患者占90.2%,多无或少淋巴结转移,N0-1期患者比例为76.4%,分期早,72.9%处于0-II期。（4）治疗情况:58例（15%）患者行新辅助化疗,化疗方案以蒽环类+紫杉类药物+环磷酰胺为主（53.4%）。367例（95.3%）患者行手术治疗,手术方式以改良根治术为主（95%）,行保乳手术患者仅有3例。淋巴结手术方式以腋窝淋巴结清扫术为主（86.4%）。术后346例（94.3%）患者行辅助化疗及术后靶向治疗,术后辅助化疗方案主要为蒽环类+环磷酰胺续贯或联合应用紫杉类药物（62.7%）。其中49例患者联合靶向治疗。术后228例患者行内分泌治疗,其中43%患者使用他莫昔芬治疗,46.9%患者使用芳香化酶抑制剂,23例患者（10.1%）联合使用戈舍瑞林。2.变化情况:2015至2019年,就诊人数相比大体呈上升趋势。2015年至2020年来在就诊年龄,绝经情况、肿瘤位置、病理类型、分期、分子分型方面未发现明显变化。但在治疗方式上有所改变,接受新辅助治疗、靶向治疗人数有上升趋势,且2017年后上升更明显。淋巴结手术方式选择上,自2017年开始,选择前哨淋巴结手术或前哨淋巴结活检+腋窝淋巴结清扫术患者所占比例呈上升趋势。选择除蒽环类+紫杉类药物以外的其他化疗方案的人数增加。近年来乳腺癌门诊规律随访率逐渐增加。3.预后.分析:单因素分析:年龄、BMI、分子.分型、淋巴结.转移.情况、M分期、病理分期、脉管侵犯、是否行新辅助化疗及术后辅助化疗方式、化疗周期、是否.行内.分泌治疗是影响.预后的因素（P<0.05）。多因素分析:年龄、分子.分型、淋巴.结转移.情况、M分期、病理.分期、脉管.侵犯、新辅助.化疗是预后.的影响因素。具体为:与年龄<40岁相比,年龄在40-60岁死亡风险减少（HR=0.346,P=0.002）。分子分型中,与Luminal A型乳腺癌相比,HER2阳性.型及三阴.性乳腺癌预后.更差,死亡风险增加（HR=6.454及5.988,P值均=0.001）。淋巴结转移数目越多,死亡风险越高,N1、N2、N3期患者死亡风险是N0期患者的6.197、9.020、15.970倍（P值分别为0.002、<0.001、<0.001）。分期越晚,死亡风险越高,II期、III期、IV期患者的死亡风险是0期患者的4.494倍、5.117及9.774倍,P值为0.042、0.031及0.007),而I期与0期患者相比差异不明显（P=0.233）。有远处转移者死亡风险增高（P<0.001）,有脉管侵犯者死亡风险增加（P=0.001）。行新辅助化疗可使死亡风险减少（HR=0.284,P<0.001）。结论:1.本研究中乳腺癌发病年龄集中在40-60岁,乳房包块是最常见的首发症状（97%）。2.本研究中乳腺癌病理类型以浸润性导管癌最常见,而分子分型Luminal B型为主,就诊时多在早期（0-II期）,肺是最常见的转移部位。3.不同分子分型乳腺癌患者在分期及组织学分级方面存在差异,Luminal A型乳腺癌肿瘤直径较小、分期早,病理学分级低,而HER-2阳性患者肿瘤直径更大,三阴性乳腺癌患者病理学分级高。4.乳房改良根治术及腋窝淋巴结清扫是乳腺癌主要的手术方式,近年来选择前哨淋巴结活检及前哨+腋窝淋巴结清扫术的比例上升,行新辅助化疗及靶向治疗人数有上升趋势。5.年龄、淋巴结转移情况、M分期、病理分期、分子分型、脉管侵犯及是否行新辅助化疗是影响乳腺癌预后的因素。
赵帅[3]（2020）在《九香虫血淋巴对小鼠乳腺癌移植瘤生长抑制作用》文中研究表明九香虫Aspongopus chinensis Dallas,1851为半翅目Hemiptera兜蝽科Dinidoridae药用昆虫,始记载于《本草纲目》;传统常用于支气管炎、胃痛、性功能障碍、子宫内膜异位症等多种疾病的治疗;现代医学证明其具有抗癌、抗菌等作用,其血淋巴可体外抑制人乳腺癌细胞、胃癌细胞的增殖。但其作为药物开发利用必须环节的动物模型研究（体内实验）仍不明确。本研究在进一步确认九香虫血淋巴对小鼠乳腺癌4T1细胞体外生长具抑制作用的基础上,开展了小鼠乳腺癌4T1移植瘤动物模型的构建、九香虫血淋巴及血淋巴和常规化疗药物顺铂联合用药对移植瘤体内生长的影响研究,明确了九香虫血淋巴体内、外对小鼠乳腺癌4T1细胞的作用效果和联合用药效果。具体研究方法及结果如下:1.九香虫血淋巴对小鼠乳腺癌4T1细胞体外生长的影响九香虫血淋巴作用于小鼠乳腺癌4T1细胞,通过形态学观察,发现九香虫血淋巴可促使乳腺癌细胞皱缩及漂浮细胞的增多;MTT法检测显示,九香虫血淋巴可显着抑制乳腺癌细胞的增殖,具有时间及浓度依赖性;Hoechst 33258染色法检测显示,随着九香虫血淋巴作用时间的增加,凋亡细胞比例增加;流式细胞术检测显示,随着九香虫血淋巴浓度的升高,S期细胞比例显着性增多,G1期细胞比例显着性减少,显着阻滞乳腺癌细胞于S期。2.九香虫血淋巴灌胃给药对小鼠乳腺癌移植瘤体内生长的影响构建小鼠乳腺癌移植瘤动物模型,通过观察治疗期间乳腺癌瘤体及小鼠体重的变化,血常规观察血细胞变化,瘤体及肝、脾、肺、肾重量变化,H&E染色观察组织结构变化,探究不同浓度九香虫血淋巴灌胃用药对乳腺癌移植瘤的影响。结果显示,九香虫血淋巴灌胃给药抑制乳腺癌移植瘤生长抑制效果不明显,对小鼠生长状态及肝、脾、肺、肾无明显影响;对顺铂抑制乳腺癌肿瘤效果及引起的小鼠体重、肝、脾减轻的副作用,联合用药无明显增效减毒作用。3.九香虫血淋巴腹腔注射给药对小鼠乳腺癌移植瘤体内生长的影响利用2中方法开展了九香虫血淋巴腹腔注射给药对小鼠乳腺癌移植瘤体内生长的影响研究,并利用Hoechst 33258染色观察了肿瘤组织凋亡,探究腹腔注射不同浓度九香虫血淋巴对乳腺癌移植瘤的影响。结果显示九香虫血淋巴腹腔注射给药可显着抑制乳腺癌移植瘤的生长,诱导肿瘤组织细胞的凋亡;可缓解顺铂引起的小鼠体重、肝、脾减轻及血小板减少的副作用,但不能明显增强顺铂抑制乳腺癌肿瘤的效果。综上:九香虫血淋巴体内、外具有良好的抗乳腺癌活性,对生物体本身无明显毒副作用,且可以缓解部分抗癌药物产生的毒副作用。
马腾[4]（2020）在《绝经后乳腺癌患者在乳腺癌全程治疗中血脂异常的影响因素分析》文中进行了进一步梳理目的:探讨绝经后乳腺癌患者在乳腺癌全程规范化治疗中血脂异常的影响因素及非甾体类芳香化酶抑制剂（Aromatase inhibitor,AI）对乳腺癌患者血脂的影响。方法:回顾性分析2011年6月至2014年6月在青岛大学附属医院乳腺病诊疗中心就诊的456例绝经后乳腺癌患者的临床病理资料。1.收集患者一般资料包括乳腺癌发病年龄、身高、体重、吸烟饮酒史、糖尿病史高血压史;收集患者临床病理资料,包括患者的化疗方案、雌激素受体（Estrogen receptor,ER）、孕激素受体（Progesterone receptor,RP）、淋巴结状况、病理分型、术后内分泌治疗药物的服用情况、降脂药物服用情况、乳腺癌规范化治疗前血脂水平及患者最后一次随访时血脂情况。2.采用Logistic回归进行多因素分析,探讨各项指标与绝经后乳腺癌患者血脂异常的关系,得出造成绝经后乳腺癌患者血脂异常的影响因素。3.用t检验分析使用非甾体AI的患者和未使用非甾体AI患者的血脂的差异。4.分析血脂随非甾体AI使用时间的变化规律。结果:1.本研究纳入的456例绝经后乳腺癌患者在乳腺癌确诊前血脂均为正常水平,经历5-8年的乳腺癌规范化治疗后血脂异常的患者为213例,异常率为46.71%。多因素分析结果显示:乳腺癌发病年龄增加、体质指数（Body mass index,BMI）增加、非甾体AI使用时间延长会导致血脂异常发病风险增加,而使用降脂药物能降低血脂异常发生风险,为绝经后乳腺癌患者系统治疗中血脂异常的影响因素（P<0.05）。2.曾使用非甾体AI治疗的患者共251名,平均甘油三酯（Triglycerides,TG）水平为1.96±1.07mmol/L,而205名未使用患者的TG水平为1.64±1.21mmol/L,差异具有统计学意义（P<0.05）;使用非甾体AI患者的平均低密度脂蛋白（Low-density lipoprotein,LDL）水平为3.87±0.77mmol/L,未使用患者LDL为2.92±1.03mmol/L,差异具有统计学意义（P<0.05）;使用非甾体AI患者平均高密度脂蛋白（High-density lipoprotein,HDL）水平为1.21±0.34mmol/L,未使用患者HDL为1.28±0.31mmol/L,差异具有统计学意义（P<0.05）;使用非甾体AI患者平均总胆固醇（Total cholesterol,TC）水平为5.61±1.19mmol/L,未使用患者TC为5.17±1.06mmol/L,差异具有统计学意义（P<0.05）。3.在使用非甾体AI满5年的患者中,服药前、1年后、2年后、3年后、4年后、5年后TC值分别为（4.89±0.97）mmol/L、（5.53±0.85）mmol/L、（5.57±0.62）mmol/L、（5.48±1.42）mmol/L、（5.51±0.92）mmol/L、（5.49±1.14）mmol/L,服药第一年内TC变化最大,达0.64mmol/L;与服药前相比,服药后各年TC变化均有统计学意义（P<0.05）。服药前、1年后、2年后、3年后、4年后、5年后LDL值分别为（3.08±0.84）mmol/L、（3.44±1.42）mmol/L、（3.49±0.70）mmol/L、（3.57±1.10）mmol/L、（3.58±1.03）mmol/L、（3.62±0.77）mmol/L,服药第一年内LDL变化最大,达0.36mmol/L;与服药前相比,服药后各年LDL变化均有统计学意义（P<0.05）。患者服药前、1年后、2年后、3年后、4年后、5年后HDL值分别为（1.36±0.43）mmol/L、（1.34±0.39）mmol/L、（1.32±0.32）mmol/L、（1.29±0.48）mmol/L、（1.28±0.38）mmol/L、（1.27±0.46）mmol/L;与服药前相比差异无统计学意义（P>0.05）。患者服药前、1年后、2年后、3年后、4年后、5年后TG值分别为（1.57±0.75）mmol/L、（1.79±1.33）mmol/L、（1.86±0.95）mmol/L、（1.74±1.18）mmol/L、（1.81±0.64）mmol/L、（1.76±1.12）mmol/L,服药第一年内TG变化最大,达0.22mmol/L;与服药前相比,服药2年及4年后与服药前血脂差异有统计学意义（P<0.05）。结论:1.乳腺癌发病年龄、BMI、非甾体AI药物内分泌治疗时间为绝经后乳腺癌患者系统治疗中血脂异常的独立影响因素。随着乳腺癌发病年龄的增加、BMI指数的增加、非甾体AI内分泌治疗时间的延长,血脂异常风险增加（P<0.05）。2.绝经后乳腺癌患者TC、LDL、TG水平随着非甾体AI使用时间的增加而明显变化,其中在服药第1年变化幅度最大。患者在服药期间特别是服药第1年应密切监测血脂水平,尤其是高龄、高体重指数的患者,一旦出现血脂异常波动应及时处理,尽早进行临床干预,避免不良事件的发生。
王文欢[5]（2020）在《基于临床实践指南探讨乳腺癌治疗理念的变迁》文中进行了进一步梳理[目 的]探讨乳腺癌临床实践指南的变迁及国内外指南的异同。[方 法]论文基于乳腺癌临床实践指南,采用文献复习法、指南研究法、归纳分析法对乳腺癌的化疗、靶向治疗、内分泌治疗及放疗进行讨论,探究NCCN各指南的变化,从而追溯指南变化的原因及差异分析。[结 果]纵观乳腺癌诊疗指南的变迁,随着精准医学概念的提出,乳腺癌的治疗也渐趋精准细致。随着医学的进步,新药物的研发与上市极大程度地改变并完善着乳腺癌的治疗决策。在乳腺癌的新辅助治疗、辅助治疗及晚期解救治疗方面,各指南在适应症、治疗方案上均存在异同,但同大于异,造成差异的原因主要是药物的可及性、国内外经济发展差别、医保政策等。[结论]1化疗化疗是全身治疗的主要手段,以蒽环和紫杉为基础。适应症从依据肿瘤大小（T）→危险度的分级→分子分型→多基因检测技术辅助决策,不断精准化。2靶向治疗HER家族是目前乳腺癌主要研究靶点,随着原有药物研究不断深入,新靶点的发现,新的靶向药相继上市,靶向治疗理念也不断在做“加减法”。单药曲妥珠单抗的治疗时长,不断有临床试验进行1年、6个月、9个月、2年的探索比较,最终确定了标准的1年治疗时间。从单靶升级到双靶、多靶的治疗。3内分泌治疗内分泌治疗从最初的TAM→AI时代→后AI时代的来临,一是治疗之间的延长,二是内分泌药物不断研发上市。在治疗时长上,从最初的23年→5年→10年治疗。
荚耘路[6]（2019）在《KLF4基因在肿瘤生长进展及内分泌耐药中的作用及分子机制研究》文中提出Krüppel样因子4（Krüppel like factor 4,KLF4）是一种在细胞组织中广泛表达的真核生物锌指转录因子,其通过抑制或激活下游靶基因的转录,调节细胞生长、分化、和凋亡等生命过程。在不同的肿瘤中,KLF4可以发挥抑制或促进肿瘤生长的双重作用。肺癌细胞中的KLF4是抑癌因子,能够抑制肿瘤形成、增殖和转移,促进肿瘤细胞的凋亡。我们前期的实验结果发现,在原发性肺癌中KLF4的表达水平较正常肺组织明显下降,并通过抑制其靶基因人端粒酶催化亚单位（Human telomerase reverse transcriptase,h TERT）的表达和端粒酶活性,发挥抑制肿瘤细胞增殖的作用。而在乳腺癌中,KLF4可作为癌基因或抑癌基因,调控肿瘤发生和生长,其具体的作用机制尚需进一步的研究。KLF4的表达和功能具有细胞组织特异性,对其在不同肿瘤发展中的作用及其相应分子机制的深入研究,将为探索肿瘤的发生机制和临床治疗提供新的策略和思路。基于我们前期研究基础和最新文献回顾,本学位论文以KLF4基因为研究对象,主体分为两个研究部分。第一部分:研究肺癌中KLF4对下游信号通路和靶基因转录的调控及其分子机制;第二部分:对KLF4如何影响乳腺癌细胞生长、侵袭及迁移能力,及在内分泌耐药中发挥的作用作相关研究。第一部分KLF4/PLAC8信号通路调节肺癌细胞增殖的作用及分子机制研究研究目的:胎盘特异性基因8（Placenta special gene 8,PLAC8）是近年来发现的一种在小鼠胎盘中表达丰富,且富含半胱氨酸的蛋白质。PLAC8可以调控细胞凋亡、生长、免疫、分化及自噬等生命过程,并与肿瘤的发生发展及侵袭转移相关。然而,当前尚无对PLAC8在肺癌中的表达及功能的相关报道。我们预实验结果发现,肺癌组织中KLF4与PLAC8的表达水平呈负性相关。KLF4作为重要的转录因子,可激活或抑制下游靶基因转录表达。本研究旨在进一步明确肺癌中KLF4对PLAC8的调节作用及分子机制。研究方法:本研究首先分析了PLAC8在肺癌组织及细胞株中的表达水平,并分析其与肺癌患者预后及临床病理因素如肿瘤大小、肿瘤分级、TMN分期和远处转移等的相关性。通过对肺癌组织微阵列（TMA）的免疫组化染色分析,我们还检测了PLAC8和KLF4在90例肺癌手术标本及同期收集的正常肺组织中的表达水平。随后,基于肺癌细胞系和动物模型,干扰或过表达PLAC8后检测对肺癌细胞增殖、凋亡及成瘤能力的影响。为进一步探讨转录因子KLF4调控PLAC8的分子机制,我们在肺癌细胞系中外源性引入KLF4过表达质粒或敲除KLF4基因后,检测PLAC8表达水平的变化。最后,通过荧光素酶报告基因分析和染色质免疫沉淀实验,我们探索KLF4是否通过直接结合在PLAC8的启动子区域从而影响其转录表达。研究结论:1.PLAC8的表达水平与肺癌患者的生存时间相关,高表达PLAC8的患者预后差。PLAC8在肺癌中的表达水平与肿瘤大小、TMN分期及淋巴结转移相关,可作为肺癌预后的判断指标及潜在的治疗靶点。2.体内和体外实验发现,PLAC8表达水平上升促进肺癌细胞增殖、肿瘤形成并抑制细胞凋亡。3.肺癌组织中PLAC8和KLF4的表达呈负性相关,在肺癌细胞中过表达KLF4可抑制PLAC8的转录表达。4.KLF4直接结合在PLAC8启动子区域,进而抑制PLAC8的转录和表达。而过表达PLAC8后可部分逆转由KLF4诱导的肺癌细胞生长抑制。总的来说,该部分研究初步探讨了KLF4/PLAC8调节通路在肺癌中的作用和分子机制,有望为KLF4/PLAC8作为肺癌的早期诊断和治疗靶点的开发提供坚实的实验依据。第二部分KLF4通过抑制MAPK信号通路逆转乳腺癌内分泌耐药研究目的:内分泌治疗是激素受体阳性乳腺癌的重要治疗手段,但原发性与继发性耐药是当前乳腺癌内分泌治疗面临的棘手问题之一,解决该问题的关键在于深入探索内分泌治疗耐药的分子机制。他莫昔芬（tamoxifen,TAM）为人工合成的非甾体类抗雌激素药,临床上常用于乳腺癌的预防和内分泌治疗。已有研究证实KLF4在乳腺癌的发生和发展中发挥重要作用,然而,KLF4的表达与乳腺癌TAM耐药的发生是否相关仍未明确。为探索这一科学问题,该部分工作针对KLF4在TAM耐药的乳腺癌组织及细胞中的表达特点,及其在耐药过程中的作用和分子机制作相关研究。研究方法:首先,通过对乳腺癌公共数据库的分析,我们评估了KLF4在乳腺癌组织中的表达水平,以及其是否与患者的预后相关。然后,收集本院接受过内分泌治疗的乳腺癌患者组织标本,并进一步分为对TAM治疗敏感和耐受的两组。在两组乳腺癌组织中,检测KLF4和ER的表达水平。此外,我们构建了TAM耐药乳腺癌细胞株（MCF-7/TAM）,并在细胞系中干扰和过表达KLF4,进一步探索KLF4在乳腺癌细胞发生TAM耐药中的作用及分子机制,同时验证了KLF4对乳腺癌细胞生长、侵袭和迁移功能的影响。最后,我们检测在MCF-7野生型及MCF-7/TAM细胞中丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路的激活状态,分析KLF4对乳腺癌细胞TAM敏感性的影响是否与该条信号通路相关。研究结论:1.乳腺癌组织中KLF4表达水平下调,且KLF4高表达与患者良好预后相关。2.KLF4高表达的乳腺癌患者更容易从内分泌治疗中获益,因此可作为预测患者内分泌治疗后达到病理完全缓解的分子标记物。3.在乳腺癌细胞中过表达KLF4会抑制MAPK信号通路的激活,进而提高细胞对TAM的敏感性。4.MAPK信号通路在TAM抵抗的乳腺癌细胞中异常激活,而MAPK信号通路的特异性小分子抑制剂对TAM耐药的乳腺癌细胞有显着的杀伤作用,可能在逆转内分泌耐药的治疗中有重要的应用价值。总的来说,该部分研究观察到KLF4/MAPK信号通路在调节乳腺癌细胞生长和TAM耐药中的重要作用,该信号通路可能是针对乳腺癌治疗特别是对于内分泌治疗耐药患者的新型药物靶点。
陈丹妮[7]（2019）在《MicroRNA-27b在乳腺癌生长与耐药中的作用机制及临床意义》文中指出化疗是乳腺癌全身治疗的基石,但化疗耐药的产生严重制约了治疗效果。化疗耐药的分子机制复杂,尚未完全阐明,其逆转剂的开发更是进展缓慢。已有研究表明,microRNAs（miRNA）可在转录后水平调节下游靶基因的表达,在乳腺癌化疗耐药中发挥着重要调控作用。肿瘤基因图谱（TCGA）是目前最大的癌症基因信息数据库,我们利用TCGA数据库,比对了大量乳腺癌组织与正常乳腺组织的miRNA表达谱。另外针对接受紫杉醇类药物治疗的患者,根据其化疗效果分出耐药组和敏感组,比对两组患者的乳癌组织中miRNA表达谱。从上述两部分比对结果中筛选出差异显着的miRNA,建立文库。髓样乳腺癌是三阴性乳腺癌中的一种特殊组织类型,以化疗为主要治疗手段。目前对髓样乳腺癌化疗耐药的研究甚少。我们以髓样乳腺癌多药耐药细胞Bads-200对紫杉醇的耐药性变化为主要研究目标,通过高通量实验从miRNA文库中筛选出可有效调控细胞耐药性的miRNA分子:miR-27b-3p。临床样本检测结果显示miR-27b在乳癌组织中显着下调,尤其是在紫杉醇耐药的乳癌组织中。统计分析发现,miR-27b在乳癌组织中低表达与疾病进展、不良预后密切相关。另外,miR-27b表达量与细胞对紫杉醇的耐药性呈显着负相关。体外实验表明,miR-27b可显着抑制髓样乳腺癌细胞的增殖及对紫杉醇等多种化疗药物的耐药性,这种抑制作用在其他乳腺癌细胞中同样有效。体内实验表明,miR-27b可显着增强紫杉醇对耐药细胞生长的抑制作用,降低肿瘤对紫杉醇的抵抗性。我们利用生物信息学技术预测了 miR-27b下游靶基因,并通过KEGG和GO分析筛选出与肿瘤发生、药物反应等重要信号通路相关的靶基因。经过双荧光素酶报告基因实验验证CBLB、GRB2是miR-27b的直接靶标。进一步的实验证实miR-27b可通过抑制CBLB、GRB2的表达,一方面下调Akt、Erk通路中重要蛋白的表达,抑制细胞增殖;另一方面抑制抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xl的表达,促进细胞凋亡;这两方面的共同作用降低髓样乳腺癌细胞对紫杉醇的耐药性。综上所述,本课题筛得的乳腺癌耐药相关miR-27b可作为判断乳腺癌患者预后及疾病进展的风险预测因子;可通过下调CBLB、GRB2的表达,显着抑制乳腺癌的生长及耐药。这些研究结果将有助于加深我们对乳腺癌化疗耐药机制的理解,可为乳腺癌治疗提供潜在靶点,为化疗耐药逆转剂的开发提供新思路。
李云芬[8]（2017）在《乳腺癌放疗与内分泌治疗联合时序的研究》文中研究表明目的放射治疗与内分泌治疗都是乳腺癌术后治疗的重要手段。而放疗与内分泌治疗的最佳配合模式至今无一个肯定的结论,两者应该如何联合才能发挥最大的疗效?本研究的目的在于通过Meta分析及基础实验分析放疗不同时序联合内分泌治疗的差异及内在机制。方法1.通过对2000到2014年发表的关于乳腺癌放疗同步对比序贯内分泌治疗的相关临床研究报道文献,分析放疗相关毒性反应（包括2级以上皮肤反应、放射性肺炎、放射性肺纤维化）及生存数据（包括局部复发、远处转移、5年生存率和10年生存率）的差异。2.通过体外实验研究放疗与氟维司群的联合时序,实验对象为乳腺癌ER阳性MCF-7细胞;实验分组:空白组（C）、单纯加药组（F）、单纯照射组（R）、照射前加氟维司群组（F+R）、照射后加氟维司群组（R+F）。通过克隆形成、Transwell、流式细胞术、western blot分别检测各组细胞的增殖、侵袭能力、凋亡、细胞周期分布及PI3K/Akt通路活性变化、ER-a、PCNA、MMP-2蛋白表达差异。然后通过LY294002阻断PI3K/Akt信号通路后,再行上述实验,检测在各组细胞的增殖、侵袭、周期、凋亡及各蛋白表达的差异,明确PI3K/Akt通路活性对乳腺癌在放疗、内分泌治疗发挥的作用。结果1.通过对相关临床研究文献进行Meta分析发现,对于早期乳腺癌术后放疗,放疗同步对比序贯内分泌治疗,在放疗相关毒性反应（皮肤反应、放射性肺炎、放射性肺纤维化）及生存相关数据（局部复发率、远处转移率、5年总生存率、10年总生存率）均无差异;分层分析显示不同内分泌药物,即他莫昔芬和芳香化酶抑制剂,未发现两种药物在不同组间对放疗相关毒性反应及生存数据上有差异。2.1 1)克隆形成:克隆形成实验结果显示氟维司群联合照射组（F+R,R+F）细胞存活曲线均比单纯照射组（R）明显下移,各剂量点的存活分数均低于单纯照射组。另外,放疗不同时序联合氟维司群,在6Gy以前,照射前加氟维司群组的存活曲线高于照射后加氟维司群组,在6Gy以后则随着剂量的增高,低于照射后后加氟维司群组。2)Transwell:MCF-7细胞加氟维司群或照射后,与空白组比较,穿过基质胶的乳腺癌细胞数量明显增多,氟维司群联合射线组穿出的细胞则更多,F+Rvs R+F穿出细胞量有统计学差异,P=0.029,R+F穿出细胞量高于F+R,即放疗序贯氟维司群组细胞侵袭能力高于同步组。3)凋亡:不同预处理方式对细胞的凋亡率存在影响,加氟维司群、照射后细胞的凋亡率增加,氟维司群联合照射组（F+R、R+F）细胞凋亡率显着增加,其中放射序贯氟维司群组（R+F）细胞的凋亡率最高;两两比较分析,C vs R+F、R vs R+F、F+R vs R+F 均有显着差异,P<0.05。4)细胞周期:在氟维司群组、照射组、氟维司群+照射组、照射+氟维司群组,G1、G2/M期均较空白组升高,S期均降低,与空白组比较均有统计学差异,P<0.05;F+R vs R+F在各细胞周期比例比较无统计学差异。5)Western Blot:放射联合氟维司群组（F+R、R+F）的PI3K/Akt信号通路关键蛋白总Akt、p-Akt473和p-Akt 308均较空白组表达减弱,Akt及p-Akt308的表达在单纯放射组增加,考虑为照射后Akt活化所致;ER-α的表达在所有含氟维司群组均减弱,尤其是放射同步氟维司群组,;PCNA蛋白表达在放疗联合氟维司群组减弱;MMP-2蛋白表达在F组、R组、F+R组、R+F组均较C组升高,与Transwell结果的趋势一致。2.2 1)阻断PI3K/Akt信号通路,克隆形成:氟维司群联合照射组（F+R,R+F）生存曲线高于单纯照射组（R）,各剂量点的存活分数均高于单纯照射组;阻断PI3K/Akt信号通路前、后对比,单纯照射组的MCF-7细胞生存曲线最高,单纯照射组的MCF-7/PI3K阻断细胞的生存曲线最低,其余各组介于两组的中间。2)Transwell:MCF-7/PI3K阻断细胞加氟维司群或照射及两者联合后,与空白对照组比较,穿过基质胶的乳腺癌细胞明显减少,空白组和其余四组穿出细胞数比较均有统计学差异,P<0.05,R+F vs F+R无统计学差异;与PI3K/Akt信号通路未阻断组对比,空白组及预处理组的侵袭能力均减弱,尤其是预处理组显着降低。3)凋亡:不同方式预处理MCF7/PI3K阻断细胞对细胞的凋亡率影响未见差异,两两比较未见统计学差异,P>0.05;所有预处理组的凋亡率均较PI3K未阻断组显着降低。4)细胞周期:各预处理组相比空白组都发生了 G1、G2/M期阻滞,空白组和其他四组在G1、G2/M、S期两两比较均有统计学差异,P<0.05;PI3K/Akt信号通路阻断前、后各预处理均较空白组G1、G2/M期延长,S期缩短,放疗同步对比序贯氟维司群在G1、G2/M、S期比例无统计学差异。5)WesternBlot:ER-α蛋白的表达在含氟维司群的组中均下调,尤其是放射联合氟维司群组（F+R、R+F）,PCNA的表达在R+F组最低,MMP-2的表达在各组之间对比无差异;与PI3K/Akt未阻断各组对比,ER-蛋白的表达在含氟维司群的组的下调较未阻断的相应组明显,PCNA、MMP-2在各组的表达均较未阻断相应组下调,尤其是PI3K/Akt抑制、射线、氟维司群三者联合时。结论1.乳腺癌术后放疗同步内分泌治疗对比放疗序贯内分泌治疗,对晚期毒副反应及乳腺癌患者的生存结局无明显影响;不同内分泌药物他莫昔芬对比芳香化酶抑制剂在不同时间联合放疗未增加或降低乳腺癌放疗相关毒副反应及生存结局;2.氟维司群有放射增敏的作用,随着放射剂量的增加,放射同步氟维司群优于序贯;放射同步氟维司群细胞侵袭能力弱于序贯;3.氟维司群的放射增敏作用与PI3K/Akt通路活性相关,阻断该通路细胞放疗敏感性显着提高;阻断PI3K/Akt通路能够抑制氟维司群、射线及两者联合的MCF-7残存细胞的侵袭能力;4.抑制PI3K/Akt、放疗、氟维司群三者联合能够提高放疗及内分泌治疗疗效、抑制乳腺癌细胞的增殖、侵袭能力。
刘俊彪[9]（2016）在《曲古抑菌素A和他莫昔芬通过miR-204和ERα抑制AKT/mTOR通路而抑制乳腺癌细胞增生》文中提出乳腺癌是女性肿瘤死亡的主要原因之一。乳腺癌细胞对药物治疗有先天性或获得性耐药,因而治疗比较困难。有研究报道,大约30%的乳腺癌患者伴有复发和转移。肿瘤一旦出现转移,多数患者很难通过化疗、手术获益。因乳腺癌是一种激素依赖性肿瘤,所以雌激素受体（Estrogen receptors ER）的功能严重影响着激素性乳腺癌的发生发展,它的表达水平与乳腺癌病理分级和淋巴结转移显着负相关。他莫昔芬（Tamoxifen TAM）是乳腺癌内分泌治疗的典型代表,主要作用靶点为ER,它通过调控ER进而影响细胞周期和细胞凋亡发挥治疗作用的。但有40%的乳腺癌患者TAM治疗耐药。非编码小分子RNA（micro RNA,mi RNA）是一类非编码微RNA分子,通过与靶信使核糖核酸（messenger RNA,m RNA）的3’UTR序列特异性碱基配对而发挥转录后水平的基因表达调控。mi RNA被认为是生物学过程中广泛的调节物,已发现与多种肿瘤的进展及耐药相关。如mi RNA与肾透明细胞癌、头颈部肿瘤、肺癌和卵巢癌的产生及不良预后密切相关,其参与了一系列生物过程调节,如细胞分化、凋亡、增生和侵袭。在卵巢癌及儿童肾肿瘤组织中,微RNA-204（mi R-204）表现缺失,胃癌中过表达的mi R-204可以降低癌细胞的聚集和迁移。曲古抑菌素A（Trichostatin A,TSA）是有效的去乙酰化转移酶（HDACs）抑制剂,其源于链霉菌代谢产物,TSA可以提高多种抑癌转录因子的乙酰化水平,抑制多种肿瘤细胞生长并诱导其凋亡。为了研究TSA在乳腺癌中的功能,本文采用TSA干预乳腺癌细胞及乳腺癌动物模型。实时荧光定量（real-time polymerase chain reaction,RT-PCR）检测乳腺癌细胞mi R-204及雌激素受体α（Estrogen receptors ERα,ERα）的表达水平,阐明TSA抑制乳腺癌细胞增生的机制。第一部分:TSA抑制MCF-7和MDA-MB-231乳腺癌细胞增生的分子机制研究目的:从分子生物学水平研究TSA对MCF-7和MDA-MB-231细胞的抑制作用。方法:采用TSA处理MCF-7和MDA-MB-231细胞,检测1)IC50及细胞存活率;2)RT-PCR测ERα和mi R-204的表达水平;3)经mi R-204转染后,测ERα表达水平。结果:1)TSA单独或联合TAM对MCF-7和MDA-MB-213细胞有明显的抑制作用;2)TSA可以抑制乳腺癌细胞mi R-204表达,增加ERα的表达水平;3)mi R-204表达下调可增加MDA-MB-231细胞对TAM的敏感性。结论:TSA可能通过抑制乳腺癌细胞mi R-204表达、增加ERα水平而抑制细胞增生的。第二部分:TSA联合TAM对乳腺癌细胞AKT信号通路的影响目的:从细胞生物学水平研究TSA对乳腺癌细胞信号通路的影响方法:采用RT-PCR检测乳腺癌细胞Caspase-3、Mcl-1及磷酸化AKT的表达水平,探讨TSA抑制乳腺癌细胞增生的AKT信号通路。结果:TSA、TAM或抗mi R-204处理的乳腺癌细胞Caspase-3表达增加、Mcl-1及磷酸化AKT表达减少。结论:TSA和TAM通过阻止AKT磷酸化,抑制AKT信号通路而抑制乳腺癌细胞增生的。第三部分:TSA联合TAM抑制MCF-7和MDA-M B-231细胞裸鼠种植瘤的增生目的:从动物体内检测TSA和TAM对乳腺癌细胞增生的抑制作用。方法:构建乳腺癌裸鼠动物模型,经TSA、TAM干预,测量乳腺癌细胞种植瘤的体积及ERα的表达。结果:TSA明显减小乳腺癌细胞裸鼠种植瘤的体积,联合TAM时抑制作用更为明显。同时发现TSA干预的乳腺癌种植瘤ERα表达增加。结论:TSA能抑制乳腺癌细胞种植瘤的增生,可能促进种植瘤ERα表达。
温纯洁[10]（2014）在《盐酸小檗碱对乳腺癌细胞的生长抑制作用及其机制研究》文中指出研究背景乳腺癌是女性中最常发生的恶性肿瘤，是导致女性癌症死亡的首要原因。据世界卫生组织统计，在2008年中，大约有138万人被诊断为乳腺癌，占女性癌症患者的23%。包括中国在内的大多数亚洲国家，以前是乳腺癌的低发区，但近年来乳腺癌的发病率亦逐年升高，特别是在一些经济发达的地区和城市，且有年轻化倾向。因此，对于乳腺癌的防治研究具有深远意义。随着对乳腺癌发病机制研究的深入，乳腺癌综合治疗水平得到很大提高。近年来，乳腺癌局部手术治疗、放化疗、内分泌治疗、分子靶向试剂以及传统中医中药的辅助治疗的多种治疗方式，明显改善了患者的生存质量，延长了生存期。传统中医药药物资源丰富，许多中药或中药提取物都具有抗肿瘤活性，但是长期以来，中医药在乳腺癌综合治疗中的地位不高。所以，探讨中医药在乳腺癌综合治疗中的靶点和机理，一直是乳腺癌防治研究的重要课题。小檗碱，又名黄连素，是一种常见的异喹啉类生物碱，临床上主要用于肠道感染的治疗。随着近年研究的深入，人们发现小檗碱在免疫调节、治疗心血管疾病、抗高血脂以及防治癌症等方面有广泛的药理作用。目前的研究发现，小檗碱可以通过抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞转移和增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性等方式，发挥其对乳腺癌、前列腺癌、肝癌、肠癌、黑色素瘤和神经胶质瘤等肿瘤细胞的增殖抑制作用。有研究报道，小檗碱可以通过诱导乳腺癌细胞发生细胞周期阻滞和凋亡，抑制乳腺癌细胞增殖，但是目前具体的机制研究并不深入和完善。这就使得小檗碱的临床研究缺乏理论基础，阻碍了该药物的广泛开发。在本实验中，我们主要研究了小檗碱对乳腺癌细胞的生长抑制作用及其可能的相关机制，探讨了小檗碱与他莫昔芬的协同抗乳腺癌细胞增殖作用，揭示小檗碱抗乳腺癌作用的新靶点，完善小檗碱抗乳腺癌作用和协同他莫昔芬抑癌作用的相关机制，为临床应用小檗碱治疗乳腺癌奠定理论基础。第一部分转录本芯片筛选乳腺癌MCF-7和MDA-MB-231细胞中受小檗碱调控的基因实验目的：探讨小檗碱对乳腺癌细胞MCF-7和MDA-MB-231细胞增殖、细胞周期和凋亡的影响，采用转录本芯片的方法筛选这两种细胞中受小檗碱调控的基因。实验方法：1.首先应用MTS方法检测小檗碱对MCF-7和MDA-MB-231细胞增殖的影响；2.应用细胞克隆形成实验检测小檗碱对MCF-7和MDA-MB-231细胞克隆形成能力的影响；3.应用流式细胞仪检测小檗碱对MCF-7和MDA-MB-231细胞周期的影响；4.应用流式细胞仪检测小檗碱对MCF-7和MDA-MB-231细胞凋亡的影响；5.应用安捷伦转录本芯片的方法筛选MCF-7和MDA-MB-231细胞中受小檗碱调控的靶基因；6.通过Real-time PCR的方法验证芯片结果。实验结果：1.小檗碱呈剂量依赖性地抑制MCF-7和MDA-MB-231细胞增殖；2.小檗碱显着抑制MCF-7和MDA-MB-231细胞克隆形成；3.小檗碱诱导MCF-7细胞发生G1期阻滞，但是对MDA-MB-231细胞周期调控并不显着；4.小檗碱诱导MCF-7和MDA-MB-231细胞凋亡；5.对芯片结果采用GO数据库进行基因功能分析，结果证实小檗碱调控的基因主要包括调控细胞迁移、细胞周期、细胞凋亡和药物反应等方面；6.从芯片结果中选取10个基因进行Real-time PCR验证，结果显示，尽管同一个基因在芯片结果和Real-time PCR结果中受小檗碱调控改变的具体倍数有一定差异性，但是改变的趋势是一致的，证明芯片结果是可靠的。同时，在MCF-7细胞中，小檗碱可以显着诱导CYP1A1表达，因此，CYP1A1作为一个候选基因，将在第二部分做具体分析。实验结论：1.小檗碱呈剂量依赖性地抑制MCF-7和MDA-MB-231细胞增殖；2.小檗碱可以诱导MCF-7细胞发生G1期阻滞，诱导MCF-7和MDA-MB-231细胞凋亡；3.转录本芯片技术是一种有效的高通量筛选靶基因的方法。通过初步的转录本芯片分析，我们认为小檗碱抑制MCF-7和MDA-MB-231细胞增殖可能与小檗碱参与调控这两种细胞中的细胞凋亡、细胞周期和药物反应通路的基因有关。第二部分小檗碱对MCF-7细胞中CYP1A1/CYP1B1的影响实验目的：在乳腺癌MCF-7细胞中，探讨小檗碱对乳腺中主要的雌激素代谢酶CYP1A1和CYP1B1表达的影响。实验方法：1.应用Real-time PCR检测不同浓度和不同时间的小檗碱处理后对MCF-7细胞中CYP1A1和CYP1B1的mRNA表达水平的影响；2.应用Western blot检测不同浓度和不同时间的小檗碱处理后对MCF-7细胞中CYP1A1和CYP1B1蛋白表达水平的影响。实验结果：1.小檗碱可以显着诱导MCF-7细胞中CYP1A1的mRNA表达，并且这种诱导具有时间和剂量依赖性；小檗碱对MCF-7细胞中的CYP1B1的mRNA表达也具有一定的诱导作用，但并不具有时间剂量依赖性；2.小檗碱可以显着诱导MCF-7细胞中CYP1A1蛋白水平表达增加，但是小檗碱对MCF-7细胞中CYP1B1蛋白表达没有显着影响；3.在MCF-7中，小檗碱对CYP1A1的诱导作用高于对CYP1B1的诱导作用。实验结论：1. BBR可以显着诱导CYP1A1的mRNA和蛋白表达；2. BBR对CYP1B1的mRNA表达有一定的诱导作用，但是对CYP1B1蛋白表达没有显着影响；3. BBR对MCF-7细胞中CYP1A1的诱导强度大于对CYP1B1的诱导。第三部分小檗碱与他莫昔芬协同抗乳腺癌MCF-7和MCF-7/TAM细胞增殖作用的研究实验目的：研究了小檗碱联合他莫昔芬对MCF-7和MCF-7/TAM细胞的协同抑制作用，并对可能的机制进行了一定的探讨。实验方法：1.基于高剂量冲击诱导两阶段筛选法持续诱导乳腺癌他莫昔芬耐药细胞株MCF-7/TAM，并用MTS方法进行他莫昔芬耐药鉴定；2.应用MTS方法，检测小檗碱对MCF-7和MCF-7/TAM细胞增殖的影响；3.应用MTS方法，探讨小檗碱联合他莫昔芬对MCF-7和MCF-7/TAM细胞增殖的影响；4.应用流式细胞仪分析，检测小檗碱联合他莫昔芬对MCF-7和MCF-7/TAM细胞周期的影响；5.应用流式细胞仪分析，检测小檗碱联合他莫昔芬对MCF-7和MCF-7/TAM细胞凋亡的影响；6.应用Western blot方法，检测小檗碱联合他莫昔芬对MCF-7和MCF-7/TAM细胞中相关周期凋亡蛋白的影响。实验结果：1. MCF-7/TAM细胞对他莫昔芬的耐受性高于MCF-7细胞，MCF-7/TAM细胞构建成功；2.小檗碱时间剂量依赖性地抑制MCF-7和MCF-7/TAM细胞增殖；3.小檗碱联合他莫昔芬对MCF-7和MCF-7/TAM细胞增殖抑制作用强于相同剂量的他莫昔芬单药作用组；4.小檗碱联合他莫昔芬对MCF-7和MCF-7/TAM细胞的周期阻滞作用强于相同剂量的他莫昔芬单药作用组；5.小檗碱联合他莫昔芬对MCF-7和MCF-7/TAM细胞的促凋亡作用强于相同剂量的他莫昔芬单药作用组；6.小檗碱可以增强他莫昔芬对MCF-7和MCF-7/TAM细胞中相关周期蛋白的调控，这可能是小檗碱增强他莫昔芬药效的机制之一。实验结论：1.小檗碱可以显着增强MCF-7和MCF-7/TAM细胞对他莫昔芬的敏感性；2.小檗碱可以时间剂量依赖性地抑制MCF-7和MCF-7/TAM细胞增殖；3.小檗碱可以协同他莫昔芬诱导MCF-7和MCF-7/TAM细胞发生G1阻滞；4.小檗碱可以协同他莫昔芬诱导MCF-7和MCF-7/TAM细胞发生细胞凋亡；5.小檗碱可以增强他莫昔芬对P21的诱导作用，可能与诱导G1期阻滞相关；同时小檗碱联合他莫昔芬可以上调Bax蛋白表达，下调Bcl-2蛋白，降低Bcl-2/Bax比例，这可能与诱导细胞凋亡相关。
二、TAM和MA序贯或联合对乳腺癌Bcap-37细胞生长抑制作用的研究（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、TAM和MA序贯或联合对乳腺癌Bcap-37细胞生长抑制作用的研究（论文提纲范文）
（1）乳腺癌内分泌治疗患者生活质量影响因素分析及疏肝健脾方对其干预作用的临床疗效观察（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 英文缩略词表 |
| 前言 |
| 第一部分 乳腺癌内分泌治疗患者生活质量影响因素分析 |
| 1 研究对象 |
| 2 病例选择标准 |
| 3 研究内容与方法 |
| 4 研究结果 |
| 5 小结 |
| 第二部分 疏肝健脾方对乳腺癌内分泌治疗患者干预的临床疗效观察 |
| 1 研究对象 |
| 2 病例选择标准 |
| 3 研究内容与方法 |
| 4 研究结果 |
| 5 小结 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 不足与展望 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 综述一 中医药在乳腺癌内分泌治疗阶段的应用进展 |
| 参考文献 |
| 综述二 乳腺癌内分泌治疗现代研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（2）385例乳腺癌临床特点及预后相关因素分析（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 中英文缩略词表 |
| 材料及方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 局限与不足 |
| 附录A |
| 附录B |
| 参考文献 |
| 综述 乳腺癌内分泌治疗药物进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
（3）九香虫血淋巴对小鼠乳腺癌移植瘤生长抑制作用（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 第一章 文献综述 |
| 1 九香虫研究进展 |
| 1.1 九香虫传统临床应用 |
| 1.2 九香虫现代药用研究 |
| 2 中药治疗乳腺癌的研究进展 |
| 2.1 乳腺癌的中医学认识 |
| 2.2 中药治疗乳腺癌的基础实验研究 |
| 2.3 中药治疗乳腺癌的临床研究 |
| 第二章 九香虫血淋巴对小鼠乳腺癌4T1细胞的体外作用效果 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 实验材料 |
| 1.2 实验试剂 |
| 1.3 实验仪器 |
| 1.4 实验方法 |
| 2 结果与分析 |
| 2.1 九香虫血淋巴对小鼠乳腺癌4T1细胞形态变化的影响 |
| 2.2 MTT法检测九香虫血淋巴对小鼠乳腺癌4T1细胞体外增殖的影响 |
| 2.3 Hoechst33258染色检测九香虫血淋巴对小鼠乳腺癌4T1细胞凋亡的影响 |
| 2.4 流式细胞术检测九香虫血淋巴对小鼠乳腺癌4T1细胞周期的影响 |
| 3 小结与讨论 |
| 第三章 九香虫血淋巴灌胃用药对小鼠乳腺癌移植瘤的影响 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 实验材料 |
| 1.2 实验试剂 |
| 1.3 实验仪器 |
| 1.4 实验方法 |
| 2 结果与分析 |
| 2.1 小鼠乳腺癌移植瘤动物模型的构建 |
| 2.2 九香虫血淋巴灌胃用药对小鼠乳腺癌移植瘤的影响 |
| 2.3 九香虫血淋巴灌胃用药对小鼠血细胞的影响 |
| 2.4 九香虫血淋巴灌胃用药对小鼠体重及肝、脾、肺、肾重量的影响 |
| 2.5 九香虫血淋巴灌胃用药对小鼠瘤体及肝、脾、肺、肾组织结构的影响 |
| 3 小结与讨论 |
| 第四章 九香虫血淋巴腹腔注射用药对小鼠乳腺癌移植瘤的影响 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 实验材料 |
| 1.2 实验试剂 |
| 1.3 实验仪器 |
| 1.4 实验方法 |
| 2 结果与分析 |
| 2.1 小鼠乳腺癌移植瘤动物模型的构建 |
| 2.2 腹腔注射九香虫血淋巴对小鼠乳腺癌移植瘤的影响 |
| 2.3 腹腔注射九香虫血淋巴对小鼠血细胞的影响 |
| 2.4 腹腔注射九香虫血淋巴对小鼠体重及肝、脾、肺、肾重量的影响 |
| 2.5 腹腔注射九香虫血淋巴对小鼠瘤体及肝、脾、肺、肾组织结构的影响 |
| 2.6 腹腔注射九香虫血淋巴对小鼠肿瘤细胞凋亡的影响 |
| 3 小结与讨论 |
| 第五章 全文总结及展望 |
| 1 全文总结 |
| 2 论文创新点 |
| 3 论文的不足和展望 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 附录 |
（4）绝经后乳腺癌患者在乳腺癌全程治疗中血脂异常的影响因素分析（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 引言 |
| 研究对象与方法 |
| 1 研究对象 |
| 2 治疗方法 |
| 3 收集资料 |
| 4 相关诊断标准及定义 |
| 5 血脂水平检测 |
| 6 统计方法 |
| 结果 |
| 1 基本资料 |
| 2 影响绝经后乳腺癌患者血脂水平的多因素分析 |
| 3 非甾体AI药物造成的血脂差异 |
| 4 使用非甾体AI不同时间点血脂水平的变化 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 综述参考文献 |
| 攻读学位期间的研究成果 |
| 缩略词表 |
| 致谢 |
（5）基于临床实践指南探讨乳腺癌治疗理念的变迁（论文提纲范文）
| 缩略词表 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 研究对象与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 帕妥珠单抗在乳腺癌治疗中的研究进展 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间获得的学术成果 |
| 致谢 |
（6）KLF4基因在肿瘤生长进展及内分泌耐药中的作用及分子机制研究（论文提纲范文）
| 致谢 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 缩略词及中英文对照 |
| 第一部分 KLF4/PLAC8信号通路调节肺癌细胞增殖的作用及分子机制研究 |
| 1 绪论 |
| 2 材料和方法 |
| 2.1 主要试剂材料 |
| 2.2 主要仪器 |
| 2.3 实验方法 |
| 3 实验结果 |
| 3.1 肺癌组织中KLF4和PLAC8 表达水平呈负性相关,且 PLAC8 过表达提示患者预后不良 |
| 3.2 PLAC8表达水平上升与肺癌进展相关 |
| 3.3 过表达PLAC8促进肺癌增殖并抑制细胞凋亡 |
| 3.4 肺癌细胞沉默PLAC8抑制细胞生长,并诱导细胞凋亡 |
| 3.5 动物模型验证PLAC8在肺癌生长中发挥的作用 |
| 3.6 KLF4 直接结合在PLAC8 启动子区域并抑制基因转录 |
| 3.7 外源性PLAC8 过表达阻碍KLF4 诱导的细胞生长停滞 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 第二部分 KLF4通过抑制MAPK信号通路逆转乳腺癌他莫昔芬耐药 |
| 1 绪论 |
| 2 材料和方法 |
| 2.1 主要试剂材料 |
| 2.2 主要仪器 |
| 2.3 实验方法 |
| 3 实验结果 |
| 3.1 KLF4表达量下降与乳腺癌进展相关并预测不良预后 |
| 3.2 乳腺癌组织对TAM敏感性与KLF4 表达水平相关 |
| 3.3 TAM耐药的发生与KLF4 的异常降解相关 |
| 3.4 过表达KLF4 抑制MCF-7/TAM细胞增殖、迁移和侵袭能力 |
| 3.5 KLF4 调控乳腺癌细胞对TAM的敏感性 |
| 3.6 MAPK信号通路与KLF4共同调节乳腺癌细胞对TAM的敏感性 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 外泌体在乳腺癌诊断及治疗中的研究进展 |
| 参考文献 |
| 作者简历及攻读博士学位期间主要的研究成果 |
（7）MicroRNA-27b在乳腺癌生长与耐药中的作用机制及临床意义（论文提纲范文）
| 致谢 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 中英文对照表 |
| 1 绪论 |
| 1.1 研究背景 |
| 1.2 问题的提出 |
| 1.3 研究路线 |
| 1.4 本文创新点 |
| 1.5 研究意义 |
| 2 乳腺癌化疗耐药相关miRNAs的筛选与鉴定 |
| 2.1 前言 |
| 2.2 实验思路 |
| 2.3 实验材料 |
| 2.4 实验方法 |
| 2.5 实验结果 |
| 2.5.1 TCGA数据库筛选与乳腺癌生长及耐药相关的miRNAs |
| 2.5.2 高通量鉴定可显着下调乳腺癌细胞耐药性的miRNAs |
| 2.5.3 MiR-27b、miR-204表达量在乳腺癌组织中显着下调 |
| 2.5.4 MiR-27b表达失调与紫杉醇耐药相关 |
| 2.5.5 MiR-27b的表达失调与乳腺癌患者的预后相关 |
| 2.5.6 MiR-27b的表达量与乳腺癌的恶性程度相关 |
| 2.6 讨论 |
| 2.7 本章小结 |
| 3 MiR-27b可抑制乳腺癌生长与耐药 |
| 3.1 前言 |
| 3.2 实验思路 |
| 3.3 实验材料 |
| 3.4 实验方法 |
| 3.5 实验结果 |
| 3.5.1 MiR-27b可抑制乳腺癌细胞增殖、逆转紫杉醇耐药 |
| 3.5.2 MiR-27b可影响乳腺癌细胞对多种化疗药物的耐药性 |
| 3.5.3 MiR-27b可抑制乳腺癌细胞的克隆形成 |
| 3.5.4 MiR-27b可促进乳腺癌细胞的凋亡 |
| 3.5.5 MiR-27b可在体内抑制乳腺癌的生长和耐药性 |
| 3.5.6 低表达miR-27b可在体内促进乳腺癌的生长 |
| 3.6 讨论 |
| 3.7 本章小结 |
| 4 MiRNA-27b下游靶基因的确定 |
| 4.1 前言 |
| 4.2 实验思路 |
| 4.3 实验材料 |
| 4.4 实验方法 |
| 4.5 实验结果 |
| 4.5.1 生物信息学预测miR-27b的下游靶标 |
| 4.5.2 筛选与乳腺癌生长及耐药相关的靶基因 |
| 4.5.3 确定miR-27b的直接靶标 |
| 4.5.4 MiR-27b可在体外抑制CBLB、GRB2的表达 |
| 4.5.5 MiR-27b可在体内抑制CBLB、GRB2的表达 |
| 4.5.6 CBLB、GRB2表达失调与紫杉醇耐药相关 |
| 4.6 讨论 |
| 4.7 本章小结 |
| 5 MiR-27b抑制乳腺癌细胞增殖与耐药的机制研究 |
| 5.1 前言 |
| 5.2 实验思路 |
| 5.3 实验材料 |
| 5.4 实验方法 |
| 5.5 实验结果 |
| 5.5.1 CBLB、GRB2可在体外促进乳腺癌细胞的增殖、耐药 |
| 5.5.2 MiR-27b通过抑制CBLB、GRB2从而抑制细胞的增殖与耐药 |
| 5.5.3 MiR-27b可逆转CBLB、GRB2对凋亡的调控作用 |
| 5.5.4 CBLB、GRB2可抑制AKT、ERK信号通路 |
| 5.5.5 MiR-27b可抑制AKT、ERK信号通路 |
| 5.6 讨论 |
| 5.7 本章小结 |
| 6 预测乳腺癌中以耐药相关miRNAs为中心的调控网络 |
| 6.1 前言 |
| 6.2 实验思路 |
| 6.3 生信平台 |
| 6.4 实验方法 |
| 6.5 实验结果 |
| 6.5.1 筛选关键miRNAs下游表达失调的靶基因 |
| 6.5.2 蛋白互作网络的构建及生物信息学分析 |
| 6.5.3 蛋白互作网络中筛选枢纽基因 |
| 6.5.4 筛选miRNAs上游表达失调的IncRNAs |
| 6.5.5 构建以关键miRNAs为中心的调控网络 |
| 6.6 本章小结 |
| 附图1 |
| 附图2 |
| 结论与展望 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 作者简历及在学期间所取得的科研成果 |
（8）乳腺癌放疗与内分泌治疗联合时序的研究（论文提纲范文）
| 缩略词表 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 第一部分 乳腺癌术后放疗同步或序贯内分泌治疗对患者的影响,meta分析 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 第二部分 放射不同时序联合氟维司群对乳腺癌MCF-7细胞的增殖、周期、凋亡及侵袭的影响与机制 |
| 第一节 放射同步或序贯氟维司群对乳腺癌MCF-7细胞的增殖、周期、凋亡及侵袭的影响及与PI3K/Akt信号通路的相关性 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第二节 抑制PI3K/Akt对MCF-7细胞放射不同时序联合氟维司群的增殖、周期、凋亡及侵袭的影响 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第三部分 综述乳腺癌的放射治疗增敏研究进展 |
| 参考文献 |
| 攻读博士期间获得的学术成果 |
| 致谢 |
（9）曲古抑菌素A和他莫昔芬通过miR-204和ERα抑制AKT/mTOR通路而抑制乳腺癌细胞增生（论文提纲范文）
| 论文创新点 |
| 缩略词 |
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 第一部分 TSA抑制MCF-7 和MDA-MB-231 乳腺癌细胞增生的分子机制研究 |
| 材料和方法 |
| 1 材料 |
| 2 方法 |
| 3 统计学处理 |
| 研究结果 |
| 讨论与结论 |
| 第二部分 TSA联合TAM对乳腺癌细胞AKT信号通路的影响 |
| 材料和方法 |
| 1 材料 |
| 2 方法 |
| 3 统计学处理 |
| 研究结果 |
| 讨论与结论 |
| 第三部分 TSA联合TAM抑制MCF-7 和MDA-MB-231 细胞裸鼠种植瘤的增生 |
| 材料和方法 |
| 1 材料 |
| 2 方法 |
| 3 统计学处理 |
| 研究结果 |
| 讨论与结论 |
| 全文总结 |
| 参考文献 |
| 综述一 |
| 参考文献 |
| 综述二 |
| 参考文献 |
| 攻读博士期间发表的论文及科研成果 |
| 致谢 |
（10）盐酸小檗碱对乳腺癌细胞的生长抑制作用及其机制研究（论文提纲范文）
| 英汉缩略语名词对照 |
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 参考文献 |
| 第一部分 转录本芯片筛选乳腺癌 MCF-7 和 MDA-MB-231 细胞中受小檗碱调控的基因 |
| 1 材料和方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 结论 |
| 参考文献 |
| 第二部分 小檗碱对 MCF-7 细胞中 CYP1A1/CYP1B1 的影响 |
| 1 材料和方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 结论 |
| 参考文献 |
| 第三部分 小檗碱与他莫昔芬协同抗乳腺癌 MCF-7 和 MCF-7/TAM 细胞增殖作用的研究 |
| 1 材料和方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 结论 |
| 参考文献 |
| 附图表 |
| 文献综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读博士学位期间发表的学术论文目录 |
四、TAM和MA序贯或联合对乳腺癌Bcap-37细胞生长抑制作用的研究（论文参考文献）
- [1]乳腺癌内分泌治疗患者生活质量影响因素分析及疏肝健脾方对其干预作用的临床疗效观察[D]. 赵亚菲. 天津中医药大学, 2021(01)
- [2]385例乳腺癌临床特点及预后相关因素分析[D]. 李亚丹. 大理大学, 2021(09)
- [3]九香虫血淋巴对小鼠乳腺癌移植瘤生长抑制作用[D]. 赵帅. 贵州大学, 2020(01)
- [4]绝经后乳腺癌患者在乳腺癌全程治疗中血脂异常的影响因素分析[D]. 马腾. 青岛大学, 2020(01)
- [5]基于临床实践指南探讨乳腺癌治疗理念的变迁[D]. 王文欢. 昆明医科大学, 2020(02)
- [6]KLF4基因在肿瘤生长进展及内分泌耐药中的作用及分子机制研究[D]. 荚耘路. 浙江大学, 2019(01)
- [7]MicroRNA-27b在乳腺癌生长与耐药中的作用机制及临床意义[D]. 陈丹妮. 浙江大学, 2019(03)
- [8]乳腺癌放疗与内分泌治疗联合时序的研究[D]. 李云芬. 昆明医科大学, 2017(12)
- [9]曲古抑菌素A和他莫昔芬通过miR-204和ERα抑制AKT/mTOR通路而抑制乳腺癌细胞增生[D]. 刘俊彪. 武汉大学, 2016(03)
- [10]盐酸小檗碱对乳腺癌细胞的生长抑制作用及其机制研究[D]. 温纯洁. 重庆医科大学, 2014(02)