一、治疗白血病的新药（论文文献综述）
杨婷,冉宇靓[1]（2021）在《靶向肿瘤干细胞治疗肿瘤》文中研究说明具有独特的分子表达、表面标志物、干性相关信号通路和代谢模式等方面特征的肿瘤干细胞(cancer stem cell, CSC因其具有高致瘤、高转移、高治疗抵抗能力,可能是多种类型恶性肿瘤生长、转移、治疗抵抗的关键因素,也是肿瘤发生和复发的重要根源。正常干细胞在产生了第一个致癌突变之后将逐步发展成为癌前干细胞和CSC,随后在突变和微环境的共同作用下进一步积累突变增加异质性,并与CSC可塑性转变交织在一起推动肿瘤的发生和进展,促进肿瘤的复发、转移及治疗抵抗。为了更好地治疗肿瘤,现已研发了多种类型的靶向CSC的治疗策略,包括靶向CSC的细胞表面标志物、信号转导途径、微环境、代谢模式等,以及促CSC分化、靶向CSC的免疫治疗等其他策略。多个靶向CSC治疗肿瘤的新药在临床试验中已经展现出良好的治疗效果,然而,也有一些抗肿瘤新药的失败为未来研发提供了值得注意的教训。未来肿瘤治疗中,特异地靶向患者肿瘤中所有异质性的CSC,并同时清除癌前干细胞和子代肿瘤细胞,将会更好地抑制肿瘤生长、转移和复发,从而为治愈肿瘤带来新的希望。
徐兴伟[2]（2021）在《新型FLT3/VEGFR2双重抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性的初步研究》文中研究表明目的:基于课题组已有的研究成果,结合先导物QYX-H25与FLT3和VEGFR2的结合模式,对先导物的结构进行优化,评价新化合物的生物活性,初步阐明构效关系,获得活性更优的FLT3/VEGFR2双重抑制剂。方法:以4-羟基-3-甲氧基苯乙酮为起始原料,经过亲核取代、氯代、缩合及环化等反应制得6a-6f和6h-6q。以4-氯-6,7-二甲氧基喹啉为原料,经亲核取代、缩合及环化等反应制得6g。采用HRMS及1HNMR等方法对化合物结构进行确证,采用迁移率法评价化合物对FLT3和VEGFR2的抑制活性,采用CTG细胞活力检测法评价化合物对人髓性单核细胞白血病细胞MV-4-11细胞的体外抗肿瘤活性。结果:完成了17个含有噻唑啉酮或噻嗪酮结构片段的喹啉类新化合物的设计和合成,其结构经1HNMR和HRMS确证。对FLT3和VEGFR2的活性评价结果表明,多数化合物对两个靶点表现出了较好的抑制作用。其中,化合物6m表现尤为突出,对两者的IC50值分别为6.9±0.52nM和14.6±0.95nM。基于上述结果,我们总结了该系列化合物的初步构效关系。体外抗肿瘤活性结果表明,部分目标化合物对人髓性单核细胞白血病细胞MV-4-11的抑制活性优于Sorafenib,其中,活性最强的化合物6m对MV-4-11的IC50值为12.1±1.1nM,是Sorafenib的26倍。结论:通过本研究,我们共设计并合成17个含有噻唑啉酮或噻嗪酮结构片段的喹啉类新化合物,并对其进行了结构确证和生物活性评价,总结了初步的构效关系。多数化合物对FLT3和VEGFR2均表现出较好的抑制活性,IC50达到了纳摩尔级。同时,该系列化合物具有较好的体外抗肿瘤活性,对人髓性单核细胞白血病细胞MV-4-11表现出明显优于Sorafenib的抑制活性。
方园[3]（2021）在《基于天然产物的新型LSD1抑制剂的发现及其抗肿瘤活性机制评价》文中研究表明目的:揭示苄基四氢异喹啉类生物碱去甲乌药碱及其结构类似物的抗白血病活性与机制;揭示新型查尔酮类化合物的抗肺癌活性与机制;发现结构新颖、活性机制确切且类药属性好的天然产物类LSD1抑制剂。方法:通过天然产物库的活性筛选,发现靶向LSD1的苗头化合物去甲乌药碱,通过分子对接模拟揭示其可能的作用模式,在分子和细胞水平评价其抗白血病活性与机制;基于去甲乌药碱的对接模型,开展基于结构的药物设计和构效关系研究,从分子、细胞和动物水平研究先导化合物的抗白血病活性与机制,并采用肝微粒体代谢稳定性和药物代谢动力学评价实验来评估其药物代谢动力学性质。鉴于黄酮类天然产物对LSD1的抑制活性,采用开环和骨架跃迁策略设计并合成了系列新型查尔酮类LSD1抑制剂,通过分子对接揭示其可能的作用模式,在分子和细胞水平探究其抗肺癌活性与机制,采用肝微粒体代谢稳定性和药物代谢动力学评价实验评估其药物代谢动力学性质。结果:首次报道了去甲乌药碱的抗白血病活性与机制,并揭示了其通过表观调控发挥抗白血病活性这一非传统药理学作用机制;设计并合成了 2个系列的去甲乌药碱类似物,其中化合物FY-56对LSD1抑制活性较好,其IC50值为42 nM,体内外模型中均对白血病有一定的治疗效果,具有较好的肝微粒体代谢稳定性和良好的药动力学性质。通过开环和骨架跃迁策略获得了新型查尔酮类化合物,其中化合物8a-s较好的抑制LSD1去甲基化酶活性,先导化合物FY-148可高效抑制LSD1（IC50=150nM）;在体外模型中,FY-148对肺癌细胞表现出较好的抑制活性;肝微粒体代谢稳定性和药物代谢动力学实验提示FY-148肝微粒体代谢不稳定,具有较高的清除率,半衰期较短,口服生物利用度低。结论:去甲乌药碱及其类似物通过抑制LSD1发挥抗白血病活性,先导化合物FY-56具有较好的肝微粒体代谢稳定性、低清除率及良好的药动力学性质;新型查尔酮类化合物亦可通过抑制LSD1发挥抗肺癌活性,化合物FY-148药动力学性质较差;我们报道了三个系列共计5类骨架结构的新型LSD1抑制剂,发现了结构新颖、活性机制确切且类药属性好的天然产物类LSD1抑制剂。
易春阳[4]（2021）在《新型GPR132激动剂的发现及其在急性髓系白血病治疗中的应用》文中提出急性髓系白血病（AML）是一种血液肿瘤疾病,其侵袭性和异质性相当高。目前的分化诱导治疗仅在小部分AML患者中取得成功,AML患者的五年生存率仍不足30%。新分化机制的探索和新靶向药物的开发依然是AML治疗的迫切需求。G蛋白偶联受体（GPCR）在多种生理和病理过程中发挥关键作用,是最重要的药物靶标家族之一。在本研究中,我们聚焦于孤儿GPCR在AML细胞分化调控中的影响,以期为AML的治疗研究提供新的作用机制,新靶点和新药物。基于癌症基因组学的研究发现,孤儿GPCR在AML中广泛表达,而且参与调控AML发展进程。其中,孤儿GPR132特异性表达于髓系细胞,其高表达与AML的良好预后相关,提示GPR132是AML的潜在治疗靶标。进一步的生物实验表明,激活GPR132在体内和体外均能显着促进AML细胞分化,抑制肿瘤细胞生长,提示GPR132是一个新的AML细胞分化调节蛋白。为进一步探究GPR132信号通路在AML治疗中的作用,通过Tango、Nano Bit等多种基于GPCR激活原理的筛选体系,我们鉴定出一种新型高效GPR132激动剂—8-姜酚。该化合物是传统药用植物生姜中的重要生物活性成分,其EC50为0.30μM。通过流式分析、NBT还原反应、瑞氏-吉姆萨染色等检测方法,我们进一步发现,使用8-姜酚激活GPR132可明显上调AML细胞CD11b表达、提升AML细胞能量代谢水平、促进AML细胞形态成熟,诱导AML细胞分化,并减弱AML细胞的克隆形成能力。值得注意的是,该促分化作用不受遗传背景限制,对多种含不同遗传突变的AML细胞系均有效。深入的机制研究表明,8-姜酚在AML细胞中通过激活GPR132-Gs-PKA通路遏制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路,进而发挥分化诱导作用。8-姜酚与mTOR抑制剂联合使用在体外能协同诱导AML细胞分化。更为重要的是,通过皮下荷瘤和尾静脉注射AML小鼠模型,我们确认了8-姜酚单独或联合mTOR抑制剂可显着抑制HL60移植瘤小鼠的肿瘤生长、延缓AML疾病发展、提升AML小鼠的生存期,并增强分化标志物的表达。综上所述,本研究发现了一个新的AML分化诱导受体GPR132,并通过GPR132相关功能实验鉴定出一个新的高效GPR132激动剂8-姜酚,同时探究了8-姜酚通过GPR132-Gs-PKA-mTOR信号轴调控AML细胞分化这一新机制,确认了8-姜酚单独或联合mTOR抑制剂对AML模型小鼠的治疗效果。我们的研究表明,开发孤儿受体GPR132激动剂是一个很有潜力AML分化诱导治疗新策略。
孙维龙[5]（2021）在《补肾解毒通络方阻止急性白血病复发机制的靶点研究》文中指出目的:通过网络药理学的方法分析筛选补肾解毒通络方（BSJDTLF）作用间充质干细胞（MSC）从而阻止急性白血病复发的潜在靶点,为更深层次的研究BSJDTLF调控骨髓微环境的机制提供明确的方向及科学的预测。方法:利用质谱、蛋白质组学等生物信息学方法分析BSJDTLF水煎剂成分及BSJDTLF作用MSC产生的蛋白质表达量变化,在数据库中收集与白血病相关的基因。将这些结果在数据库工具中进行分析比对,使用网络药理学的分析方法筛选BSJDTLF的潜在靶点,并进行验证。研究一:经文献及数据库收集BSJDTLF中药物成分,构建化合物数据库。按比例制备BSJDLTF水煎剂,经浓缩冻干后在超高效液相色谱质谱联用仪上完成液相质质谱分析。将分析结果在化合物数据库中比对,明确水煎剂中的具体成分。使用CTD及TCMSP等数据库收集这些成分的对应靶点,并对靶点进行初步的富集分析,验证与白血病的关联性。研究二:采用健康小鼠,随机分组,分别给予BSJDTLF与生理盐水（NS）灌胃,持续28天后,扩增MSC并提取蛋白。定量检测合格后将样品蛋白酶解及i TRAQ标记,随后在高p H条件下进行反相色谱分离,最后通过纳升级反相色谱Orbitrap Fusion进行蛋白质分析。将分析结果参照Uniprot＿MOUSE（20190420 download）数据库进行匹配,查找出两组小鼠MSC中产生差异的基因。研究三:通过NCBI与GENE CARD数据库搜索与白血病（关键词“leukemia”）相关的基因靶点。将白血病相关基因、研究一中化合物对应靶点及研究二中差异蛋白这3个部分数据统一格式。将3个部分的数据整合分析,选取交集,筛选潜在靶点。利用网络药理学分析方法及STRING数据库对潜在靶点进行PPI网络构建、功能富集分析、通路富集分析、K-core等分析。筛选BSJDTLF潜在作用靶点的核心网络。研究四:使用7周龄BALB/c小鼠12只,随机分为BSJDTL组与对照组,经5 Gyγ射线照射后经尾静脉移植L1210细胞,构建急性淋巴细胞白血病（ALL）小鼠模型。经骨髓涂片确认成模后,两组均给予COP化疗方案。此外,BSJDTLF组从移植后第2天给予中药水煎剂灌胃,持续28天。移植后第29天统一处死小鼠,提取骨髓纯化培养MSC。通过q RT-PCR技术,对MSC中潜在靶点ICAM-1及下游基因PTPN11/SHP2的m RNA表达量进行分析。结果:研究一:通过质谱分析,在BSJDTLF水煎剂中确定了182个主要化合物,并在CTD和TCMSP数据库中检索到了其中100种化合物及其对应的1969个靶点。这些靶点包含与细胞周期、细胞凋亡、炎症相关等功能富集,P53、铂耐药、细胞凋亡、HIF-1等通路富集。研究二:提取2组MSC样本中蛋白质并采用Bradford法测定提取的蛋白浓度,验证浓度满足实验要求。使用纳升级反相色谱Orbitrap Fusion对蛋白质分析后,共鉴定到49346个肽段,这些肽段在Uniprot＿MOUSE（20190420 download）数据库中匹配到5951个蛋白质。在这些蛋白质中,BSJDTLF组与对照组存在表达差异的共有728个靶点。研究三:在NCBI GENE与GENE CARDS数据库中检索白血病相关基因,去除重复项后,共得到了2864个共有靶点。将这2864个靶点与研究一中1969个基因进行比对,筛选到了623个共靶点。623个共靶点经过蛋白质组学验证,确定了50个共表达的基因,这些共表达基因被作为BSJDTLF的潜在靶点进行分析。其中K核分析确定了Mmp2、Stmn1、Icam1、Creb1、App、Alb、Cdk1、Dnmt1、Fth1、Rela在内的核心网络。功能富集和通路富集分析结果中均发现与白血病发病、复发相关的条目。研究四:成功构建了小鼠ALL模型,选取网络药理学分析结果中潜在靶点进行PCR验证,证明了BSJDTLF对ALL模型小鼠MSC中ICAM-1的表达存在影响。验证了网络药理学分析结果的可靠性。结论:通过质谱分析明确了BSJDTLF水煎剂中的主要化合物:γ-氨基丁酸、苯甲醛、L-脯氨酸、苏氨酸等,这些化合物可能通过影响MSC中Mmp2、Stmn1、Icam1、Creb1、App、Alb、Cdk1、Dnmt1、Fth1、Rela等潜在靶点进而阻止急性白血病复发。构建了中药复方化合物-靶点-疾病的关系网络,为深层次研究其机制提供了明确的方向与科学的依据。
宋志强[6]（2021）在《脑脊液代谢组学分析方法的建立及其在中枢神经系统白血病中的应用》文中研究表明中枢神经系统白血病（central nervous system leukemia,CNSL）是白血病细胞浸润脑和脊髓的总称。CNSL是白血病的一种严重并发症,常常导致治疗失败或预后不良。在急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia,ALL）中,CNSL的发病率超过25%且CNSL是导致ALL完全缓解后复发的主要原因。目前,CNSL治疗存在三大难点:（1）发病机制不完全清楚;（2）现有的诊断方法有一定的局限性,不能实现早期诊断;（3）早期的预防性鞘内注射化疗药物会导致严重的副作用,包括认知缺陷,内分泌失调和生长障碍。因此,需要寻找CNSL发病早期的生物标志物并阐明CNSL的发病机制,以满足CNSL的早期诊断和个性化精确治疗的要求。脑脊液（cerebrospinal fluid,CSF）是中枢神经系统的分泌产物,填充于脑室、蛛网膜下腔和脊柱之间。CSF由33类代谢物组成,主要包括糖类、氨基酸类、无机盐和有机酸。由于CSF的代谢物组成与中枢神经系统的新陈代谢直接相关,因此脑脊液的代谢物分析可以为包括CNSL在内的多种中枢神经系统疾病的发生发展提供独特的研究方法。同时,CSF中的代谢物种类多,成分复杂,有必要针对这种多成分的复杂生物样本建立一种高效灵敏的检测方法。代谢组学是系统生物学的一个重要分支,其通过对生物样本中所有内源性小分子代谢物（小于1500Da）进行定性和定量分析,研究代谢物和代谢通路的改变,从而揭示疾病的病理生理变化和发病机制。目前,代谢组学已经成功应用于疾病的早期诊断、病情分析和发病机制研究中。本课题基于建立的脑脊液代谢组学分析方法,整体表征了ALL合并CNSL脑脊液的代谢变化,从代谢的角度阐明CNSL的发病机制并寻找生物标志物用于CNSL的早期诊断。此外,我们对CNSL的小鼠血浆进行了多组学分析,以揭示CNSL的发病机制,寻找对CNSL进行早期预警的血浆生物标志物。本课题主要包含以下三个方面:1、基于UPLC/MS的脑脊液代谢组学分析方法的建立代谢组学的分析步骤主要包括:样本前处理,代谢组学数据采集和代谢组学数据分析。其中,样本前处理在代谢组学分析中起着重要作用,对后续的代谢组学数据采集和数据分析有重要影响。脑脊液是是中枢神经系统的分泌产物,它与许多疾病特别是中枢神经系统疾病的发生发展密切相关。同时,脑脊液中的代谢物种类多,成分复杂。因此,有必要建立一种高效灵敏的方法对脑脊液中的代谢物进行检测。本研究将脑脊液分别用9种不同的蛋白沉淀溶剂和5种不同的复溶剂进行处理,基于检测出的潜在代谢物数量、数据的稳定性（代谢物的相对标准差分布）和重现性（平均欧式距离）,建立了亲水性和反相超高效液相色谱质谱联用分析前的最有效的样本前处理方法。结果表明,以乙醇或甲醇-乙醇-乙腈（1:1:1,v/v/v）为蛋白沉淀剂,以水-甲醇-乙腈（2:1:1,v/v/v）为复溶剂是反相色谱柱分析时脑脊液较好的前处理方法。以乙醇为蛋白沉淀剂,以水-甲醇-乙腈（2:1:1,v/v/v）为复溶剂时,检测出684个代谢物特征峰,其中相对标准差小于0.3的数量为669个,平均欧式距离为0.09,方法的稳定性和重现性均显着优于其它前处理方法;亲水性色谱柱分析时,使用乙醇沉淀蛋白,水-甲醇-乙腈（2:1:1,v/v/v）复溶或使用甲醇沉淀蛋白,5%乙腈复溶效果较好。使用甲醇沉淀蛋白,5%乙腈复溶时,检测出340个代谢物特征峰,其中相对标准差小于0.3的数量为339个,平均欧式距离为5.22,方法的稳定性和重现性较好。这一优化的前处理方法为脑脊液非靶向代谢组学研究提供了更好的蛋白沉淀剂和复溶剂选择,将促进中枢神经系统疾病的全面认识。2、基于脑脊液代谢组学筛选中枢神经系统白血病早期诊断的生物标志物并构建早期诊断模型CNSL是ALL患者的一种严重并发症,常常导致治疗失败或预后不良。目前,CNSL的发病机制尚不清楚,并且缺乏可靠的早期诊断CNSL的生物标志物。基于之前建立的脑脊液代谢组学分析方法,我们进行了一项脑脊液非靶向代谢组学研究,以寻找在两个独立的ALL队列中能够早期区分CNSL和无CNSL患者的生物标志物。此外,我们还追踪了CNSL患者在CNSL发病前、CNSL时和治疗缓解后等不同阶段中生物标志物的变化。在CNSL患者的脑脊液中我们鉴定出33个显着改变的代谢产物,主要与苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸的生物合成,酮体的合成和降解,D-谷氨酰胺和D-谷氨酸代谢,丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢,苯丙氨酸代谢,柠檬酸循环,酪氨酸代谢,精氨酸生物合成和丁酸代谢有关。然后,基于香草二醇、酪氨酸、乳酸、丙酮酸和（R）-3-羟基丁酸这五个生物标志物,我们构建了CNSL评分（CNSL evaluation score,CES）模型对CNSL的发病风险进行预测,该评分体系在训练集和验证集的预测准确度分别是97.2%和86.1%。最后,我们通过追踪CNSL患者在不同阶段的CES变化进一步验证CES的准确性,结果表明CES可以很好地监测CNSL的发展。总之,我们的结果表明脑脊液的代谢变化与CNSL密切有关,构建的CES评分模型可以很好地实现CNSL早期预测。这种独特的脑脊液代谢组学研究有助于我们了解CNSL的发病机制并实现CNSL的早期诊断。3、基于多组学分析的小鼠中枢神经系统白血病的发病机制研究随着化疗方案的改进和新药的应用,ALL的五年生存率逐步提高,但仍有许多患者在完全缓解后复发,合并CNSL是最主要的原因。然而,CNSL的发病机制尚不明确。本研究试图通过代谢组学和转录组学分析揭示CNSL的发病机制。首先,将急性淋巴细胞白血病细胞NALM-6通过尾静脉注射入非肥胖糖尿病/严重联合免疫缺陷（Nonobese diabetic/severe combined immunodeficient,NOD/SCID）小鼠体内,并收集不同时期的小鼠血浆样本。然后将发生CNSL与未发生CNSL的小鼠血浆进行代谢组学和转录组学分析,寻找两者之间的显着性差异代谢物、m RNA和基因。代谢组学分析发现了52个发生CNSL后显着改变的代谢物,通过代谢通路富集分析发现其主要与三羧酸循环,丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢,甘油磷脂代谢,谷氨酸与谷氨酰胺代谢,精氨酸生物合成,牛磺酸与亚牛磺酸代谢和组氨酸代谢这7条代谢通路密切相关。转录组学分析发现与未发生CNSL的小鼠相比,CNSL小鼠有927个基因水平显着性升高,1474个基因水平显着性降低。通过代谢通路富集分析发现,CNSL主要与鞘脂类代谢,肿瘤坏死因子信号通路,血管内皮生长因子信号通路,三羧酸循环,甘油磷脂代谢,精氨酸生物合成和牛磺酸与亚牛磺酸代谢相关。结合代谢组学与转录组学分析结果,发现CNSL与三羧酸循环,甘油磷脂代谢,精氨酸生物合成和牛磺酸与亚牛磺酸代谢密切相关。同时,我们追踪了这4条代谢通路中显着差异代谢物的含量变化。结果发现10个小分子代谢物的含量在发生CNSL前一周显着提高,中枢浸润后含量更高,它们可以用于CNSL的早期诊断与预警。本课题通过建立的脑脊液样本代谢组学分析方法、代谢组学和转录组学分析,结合多元统计分析,揭示了早期CNSL的血浆和脑脊液的代谢改变,建立了CNSL的早期预测模型,并探索了CNSL的发病机制。总之,这项研究为CNSL的早期诊断和机制研究提供了新思路。
郭凯[7]（2021）在《新药时代外周T细胞淋巴瘤治疗策略及临床预后分析》文中进行了进一步梳理目的外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一种少见且高度异质性的一类疾病,约占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）的10%至15%。正常T细胞的生理复杂性反映在PTCL的生物学和临床特征中,而PTCL是血液病理学和血液肿瘤学最复杂的领域之一。直到目前人们对PTCL的分子机制和相关表型还知之甚少,因此难以进行相应的前瞻性治疗研究。为进一步探讨外周T细胞淋巴瘤的临床特点、不同新药组合治疗策略及预后因素,我们进行了回顾性研究。方法回顾性分析2012年2月至2017年1月上海长海医院血液科收治的经本院病理科确诊的外周T细胞淋巴瘤患者的临床资料,观察指标包括患者年龄、性别、Ann Arbor分期、IPI积分、PS评分、结外侵犯部位、有无B症状、乳酸脱氢酶（LDH）、β2-微球蛋白（β2-MG）、有无骨髓浸润、化疗疗程、疗效、总生存时间（OS）、无进展生存时间（PFS）,采用统计软件SPSS Statistics 21.0,采用Kaplan-Meier进行生存率及绘制生存函数曲线,Log-rank检验、Cox回归模型进行数据分析。P<0.05则认为有统计学意义。结果本研究共入组97例外周T细胞淋巴瘤患者,发病年龄范围14-84岁,中位年龄54岁,其中男性63例（65%）,女性34例（35%）,其中外周T细胞淋巴瘤-非特指型30例,结外NK/T细胞淋巴瘤-鼻型30例,血管免疫母细胞淋巴瘤13例,ALK阴性系统性间变大细胞淋巴瘤10例,ALK阳性间变大细胞淋巴瘤5例,肠病相关的T细胞淋巴瘤5例,皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤2例,原发皮肤T细胞淋巴瘤2例;总体中位生存时间为94.6月;2年OS为68%,2年PFS为66%;5年OS为43%,5年PFS为42%,其中间变大细胞淋巴瘤3年OS为73%,5年OS为40%,优于我院2004年至2008年间变大细胞淋巴瘤统计数据（3年OS为60.82%）的预后[1];结外NK/T细胞淋巴瘤,鼻型2年OS为77%,5年OS为47%,优于我院2004年至2008年间统计的NK/T细胞淋巴瘤,鼻型的（3年OS为56.12%、5年OS为44.90%）[2];60岁以上患者1年OS为73%,2年OS为64%,3年OS为61%,优于2005年-2013年间治疗的老年PTCL患者预后（1、2、3年生存率分别为47%、41%、30%）[3]。单因素分析Kaplan-Meier生存分析提示患者年龄、性别、IPI积分、EOCG评分、有无B症状、乳酸脱氢酶（LDH）、β2-微球蛋白（β2-MG）、有无骨髓浸润、有无骨髓累及对生存时间影响均无显着统计学意义;Ann Arbor分期（I-II期中位OS与III-IV期中位OS两组之间存在统计学差异,P<0.0001）、化疗后并发感染与未并发感染两组间提示存在统计学差异（P=0.004）、疗效（P<0.0001）、诱导缓解后行自体造血干细胞移植（P=0.018）对生存时间影响存在统计学意义;多因素Cox回归分析显示骨髓抑制,化疗后合并感染,移植是外周T细胞淋巴瘤OS的独立预后因素。CHOP/CHOP样方案与含大剂量甲氨蝶呤方案两组患者生存时间无统计学差异;含培门冬酶方案与否不影响患者生存时间,组间无统计学差异;含西达本胺方案中位OS与不含西达本胺方案无统计学差异;对于结外NK/T细胞淋巴瘤化疗联合巩固放疗患者较单纯化疗有统计学差异（P=0.01）,具有生存优势。结论1.ALK+间变大细胞淋巴瘤在所有外周T细胞淋巴瘤中中位OS最长,是预后最好的病理类型。2.间变大细胞淋巴瘤和结外NK/T细胞淋巴瘤较本中心早期统计总生存时间延长,提示随着医疗水平提高、新药出现,该两种病理类型预后有所改善。3.单因素分析Kaplan-Meier生存分析提示Ann Arbor分期、化疗后并发感染与否、诱导缓解后是否行自体造血干细胞移植与患者生存时间有关;多因素Cox回归分析显示骨髓抑制,化疗后合并感染,移植是外周T细胞淋巴瘤OS的独立预后因素。4.含大剂量甲氨蝶呤的化疗方案与CHOP/CHOP样方案相比不能改善患者预后;含培门冬酶方案与不含培门冬酶方案相比总体不能改善患者预后,应用4疗程及以上培门冬酶可取得更好的生存率,改善预后;复发后应用西达本胺无法改善患者预后。5.间变大细胞淋巴瘤和结外NK/T细胞淋巴瘤的中位OS均较8年前同一中心统计数据延长,提示可能由于新药的出现改善了整体预后。6.对于结外NK/T细胞淋巴瘤,无论分期,行巩固放疗患者较单纯化疗具有生存优势,两者OS存在统计学差异,提示巩固放疗可以改善结外NK/T细胞淋巴瘤预后。
房伟进[8]（2021）在《基于网络药理学与分子对接探究龙葵抗白血病机制》文中进行了进一步梳理白血病是人类造血系统的一类造血干细胞恶性增殖引起的疾病,也被称为血癌,每年我国因白血病死亡人数在6万人以上。白血病已经成为威胁人类生命健康安全的重大疾病。因此,开发有效且副作用小的新型抗白血病药物成为抗白血病药物研究的主要方向,中药资源广、副作用小、安全性高的优点使其成为抗白血病药物研究的热点。中草药龙葵具有良好的抗肿瘤活性,对白血病有一定的预防与治疗效果,但目前尚未有关于其抗白血病机制的研究,由于没有具体数据的支撑导致其在抗白血病方面的应用受到限制。本研究通过网络药理学分析预测龙葵抗白血病潜在作用靶点与作用机制,再利用分子对接技术研究药物作用的核心靶点与药物分子之间的相互作用验证其抗白血病机制,最后进行初步体外实验对龙葵抗白血病显着性较高的生物过程与信号通路进行检测分析,为其在抗白血病药物研发方面提供科学合理的依据。主要研究结果如下:（1）通过网络药理学分析,从龙葵中共筛选出7种活性化合物,分别作用于139个不重复疾病靶点,参与112条信号通路的调节。GO富集结果表明活性成分主要参与调节脂多糖反应、活性氧代谢过程、氧化应激反应及活性氧反应等生物过程。KEGG通路富集结果表明活性成分主要参与铂类药物耐药通路、细胞凋亡通路、AGE-RAGE信号通路等与白血病密切相关的通路。得出结论,龙葵活性成分主要通过抗氧化应激与炎症、促进白血病细胞凋亡和降低化疗耐药性等方面来发挥抗白血病作用。（2）根据网络药理学结果,筛选出AR、CASP9、CASP8、CASP3、CTNNB1、RELA、VEGFA、IL6、CCND1、MYC、EGFR、FOS、ERBB2、ICAM1、NCOA2共15个核心靶点进行分子对接。对接结果显示活性成分与AR、CASP8、IL6、MYC、EGFR、MYC、EGFR、FOS、ERBB2、ICAM1这10个核心靶蛋白有较好的结合能力,能够直接参与调控其表达,实现对细胞生物过程与信号通路的调控。（3）依据网络药理学部分GO与KEGG富集结果,针对化合物分子参与调控的显着性较高且富集基因数目较多的抗氧化应激生物过程设计体外实验进行初步验证,证实了龙葵水提物具有良好的抗氧化活性,还原力较强,对DPPH·、O2ˉ、OH·等自由基具有明显的清除效果,能够作为天然的自由基清除剂。
代林芝[9]（2021）在《HBW-3-10在大鼠体内药动学、脑组织分布及有关物质方法学研究》文中研究指明研究背景与目的:布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase,BTK）是B细胞受体通路重要信号分子,参与调控B细胞的增殖、分化与凋亡,在恶性B细胞的生存及扩散中起着重要作用。BTK抑制剂是临床研究治疗B细胞肿瘤及B细胞免疫疾病的重要药物。适用于治疗慢性粒细胞白血病、急性髓细胞性白血病、成人套细胞淋巴瘤及华氏巨球蛋白血症等B细胞恶性肿瘤。目前已上市的5款BTK抑制剂,均为不可逆抑制剂,B细胞恶性肿瘤患者使用3～5年后可能产生耐药,从而不再能够起到治疗作用。对于克服不可逆BTK抑制剂耐药性和毒性的新治疗方法,临床上还存在大量未满足的需求。HBW-3-10是本实验室研发合成的二代可逆BTK抑制剂,对一代不可逆BTK抑制剂产生耐药的BTK C481S突变的激酶有良好活性而无明显的脱靶毒性,是治疗B细胞恶性肿瘤的候选化合物。为进一步探索HBW-3-10的成药性,本课题对HBW-3-10在大鼠体内的药物动力学、脑组织分布及有关物质方法学进行了初步研究。方法:1.建立并验证LC-MS/MS法测定大鼠血浆内HBW-3-10浓度。以蛋白沉淀法处理血浆样品。色谱柱为Agilent Zorbax Eclipse C18（2.1mm×50mm,1.8μm）,流动相为2mM甲酸铵-乙腈,流速0.3 ml/min,梯度洗脱,柱温30℃。利用MRM模式进行定量分析,定量离子分别是m/z 539.2→377（HBW-3-10）、m/z 465.2→183（HBW-3151,内标）。大鼠经灌胃和静脉注射给药,分别于给药后5min（仅静脉）、15 min、30 min、1 h、2 h、4 h、8 h、10 h和24 h取血并测定血药浓度,采用DAS3.0软件计算药动学参数并绘制药-时曲线。2.开发并验证大鼠生物样品（脑组织及脑脊液）中HBW-3-10的LC-MS/MS分析方法。通过灌胃给药,分别于给药后0.25 h、1 h、2 h及4 h收集生物样品并检测HBW-3-10在上述生物样品和血浆中的药物浓度。3.建立HBW-3-10 HPLC有关物质分析方法,以ACE Excel 3 Super C18（4.6mm×150 mm,3μm）色谱柱为固定相,50 mM高氯酸钠-乙腈为流动相,流速1mL/min,柱温40℃,建立一个60 min的梯度洗脱方法。以峰面积归一化法计算杂质含量并对方法进行预验证。结果:1.成功建立并验证了测定大鼠体内HBW-3-10血药浓度的LC-MS/MS分析方法。该方法专属性、残留、线性与定量下限（LLOQ）、准确度与精密度、稀释可靠性、基质效应与提取回收率、稳定性等项目均符合体内定量分析方法验证要求。灌胃给药后,HBW-3-10在大鼠体内（0.5±0.274）h达到最大血药浓度Cmax（4344.207±1979.695）ng/mL,AUC0-t为（17905.914±9798.088）ng/mL·h,消除半衰期t1/2为（2.511±1.272）h。HBW-3-10的口服生物利用度（13.37%±7.303%）,大鼠雌雄口服生物利用度无显着性差异。2.成功建立并验证了大鼠脑组织、脑脊液中HBW-3-10药物浓度的LC-MS/MS分析方法。该方法专属性、残留、线性与LLOQ、准确度与精密度、稀释可靠性、基质效应与提取回收率、稳定性等项目均符合生物样品定量分析方法验证要求。脑组织和脑脊液检测的最大药物浓度分别是（86.339±4.516）ng/g和（51.932±51.932）ng/mL,说明HBW-3-10可通过血脑屏障和血脑脊液屏障在脑组织中分布。3.HBW-3-10略溶于乙腈,溶于甲醇,在冷藏（2～8℃）条件下样品溶液24 h内稳定性良好。空白溶液不干扰主峰、各已知杂质及降解杂质出峰,各已知杂质不干扰主峰检测,杂质之间分离良好,方法专属性良好。以供试品浓度的0.10%为杂质的限度浓度,定量限S/N约27.0,相当于杂质限度浓度的34%;检测限S/N约6.1,相当于杂质限度浓度的8.5%。同时,方法线性与范围、精密度、耐用性等均符合要求。结论:HBW-3-10在大鼠体内吸收迅速,分布较快,入血的药物浓度较大,消除较慢,在较长时间能维持高水平血药浓度,初步了解了HBW-3-10在大鼠体内药动学特征。HBW-3-10灌胃给药后能够通过血脑屏障和血脑脊液屏障,在脑组织中较长时间地保持一定浓度,有利于发挥中枢药效学作用。本研究既丰富了HBW-3-10药物动力学研究内容,也为新药开发和指导临床科学用药提供了依据。HBW-3-10有关物质方法学研究为该原料药的有关物质研究和质量标准制定提供了参考。
卢静[10]（2021）在《优化多发性骨髓瘤预后评估系统的相关研究》文中提出研究目的多发性骨髓瘤（MM）是血液系统第二位常见的恶性肿瘤,其临床表现及肿瘤细胞生物学特征具有显着异质性,患者生存期可短至数月,或长达十余年。早期对患者进行预后分期,进而制定分层治疗策略,一直是临床关注的重点。近年来随着靶向新药,如沙利度胺、硼替佐米、来那度胺和单抗广泛应用,显着改善患者生存,MM预后分层系统也随之不断更新。2005年国际骨髓瘤工组（IMWG）提出国际分期（ISS）系统。2015年IMWG在原ISS分期基础上,联合乳酸脱氢酶（LDH）和高危细胞遗传学改变,制定的修订后的ISS分期（R-ISS）系统。ISS分期和R-ISS分期是国内外指南中一致推荐的MM分期系统,在临床上广泛应用。ISS分期是基于传统治疗时期患者数据,初始分析时未实际纳入中国患者信息,亚组分析显示在亚洲人群中ISSⅡ和Ⅲ期患者生存无显着差异。新药时期ISS分期是否依然适用于我国MM患者,仍存在争议。本研究首先验证新药时期ISS分期系统在中国初诊骨髓瘤患者中的预后价值。进一步探讨R-ISS分期系统是否适用于中国初诊骨髓瘤患者。血清游离轻链（s FLC）对于MM疾病监测及预后具有重要价值。在前期研究基础上,最终将R-ISS分期与s FLC结合起来,建立改良的R-ISS分期（MR-ISS）系统,优化现有的R-ISS分期系统。研究方法本研究首先回顾性分析1016名2008年-2012年在中国三个骨髓瘤诊疗中心初诊骨髓瘤（NDMM）患者的临床资料。统计ISSⅠ/Ⅱ/Ⅲ期患者的中位生存期（OS）、中位无疾病进展期（PFS）,并进一步分析在硼替佐米诱导治疗组和沙利度胺诱导治疗组中,ISSⅠ/Ⅱ/Ⅲ期患者的生存差异。为了进一步探讨修订后的ISS分期,即R-ISS分期是否适用于新药时期的中国骨髓瘤患者,进一步回顾性分析2010年-2015年在本中心就诊的202例NDMM患者的临床资料。患者根据R-ISS分期系统进行分组,以原ISS分期系统为对照,分析R-ISS分期在MM患者中的预后价值。应用Kaplan-Meier曲线分析R-ISSⅠ/Ⅱ/Ⅲ期患者的生存差异,比较R-ISS分期与ISS分期组间的相对风险度差异。根据不同年龄、是否接受硼替佐米为主方案治疗以及是否进行移植等因素,进行亚组分析。验证R-ISS分期在中国骨髓瘤患者OS及PFS中的预后评估价值。最终在前期研究结果的基础上,将R-ISS和s FLC两项预后因素结合起来,建立了改良的R-ISS分期,即MR-ISS分期系统。回顾性分析595名2010年6月至2016年12月本中心连续就诊NDMM患者资料,确定MR-ISS分期标准,进行亚组分析确定MR-ISS分期的适用范围。对患者比例最高的MR-ISSⅡ期进一步进行危险分层,并在独立样本中验证MR-ISS分期的预后评估价值。研究结果（1）回顾性分析1016名多发性骨髓瘤患者数据,ISSⅠ/Ⅱ/Ⅲ期患者的中位OS分别为未达到、55.4和41.7个月（P<0.001）;中位PFS分别为30、29.5和25个月（P=0.072）。在亚组分析中,沙利度胺治疗组ISSⅠ/Ⅱ/Ⅲ期患者的总生存有显着差异;而在硼替佐米治疗组,ISSⅠ期与Ⅱ期的患者生存没有统计学差异。（2）回顾性分析202例初诊骨髓瘤患者,R-ISSⅠ/Ⅱ/Ⅲ期患者分别为56例、108例和38例;ISSⅠ/Ⅱ/Ⅲ期患者分别为62例、70例和70例。因ISS分期中部分Ⅰ期、Ⅲ期患者进入R-ISSⅡ期,R-ISSⅡ期患者比例最高,Ⅰ期与Ⅲ期患者比例明显减少。R-ISSⅠ/Ⅱ/Ⅲ期中位OS分别为未达到、61和38个月,各期间生存比较均具有统计学差异（P<0.001）。Cox预后风险模型分析,在OS中R-ISSⅢ期vsⅠ期的相对风险度（HR）为9.606,明显高于ISSⅢ期vsⅠ期中的HR（4.127）,HR增加近两倍,提示R-ISS系统可以更好的评估MM患者的预后。亚组分析显示,R-ISS在年轻、接受硼替佐米为基础方案及未行移植的患者中具有预后评估价值。对于PFS而言,在诊断后的最初两年,R-ISSⅠ期患者的PFS优于Ⅱ期、Ⅲ期,R-ISSⅢ期的PFS较短,但在两年后R-ISSⅡ期的PFS趋于稳定,与R-ISSⅠ期相比无统计学差异,这也许与患者疾病进展后挽救治疗方案不同,从而导致分期的偏移有关。（3）在前期研究基础上,回顾性分析我科2010至2016年收治的595例NDMM患者临床资料,联合R-ISS分期和s FLC,建立改良的R-ISS分期（MR-ISS）系统,确定MR-ISS分期标准,Ⅰ期为:R-ISSⅠ期,s FLC比值<80（n=66）;Ⅲ期为:R-ISSⅢ期,s FLC比值≥80（n=87）;Ⅱ期:不符合Ⅰ期和Ⅲ期的所有患者（n=442）。中位随访48.67月,MR-ISS分期Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期患者,中位OS分别为未达到、48.67和21.3个月（P<0.0001）,中位PFS分别为50.97、27.27和13.4个月（P<0.0001）。R-ISSⅠ/Ⅱ/Ⅲ期患者的中位OS分别为:未达到、43.4和33.37个月（P<0.0001）,中位PFS分别30.97、28.97和14.23个月（P<0.0001）。MR-ISSⅠ期和Ⅲ期患者的总生存期,与R-ISS分期Ⅰ期和Ⅲ期的患者相比有显着差异。MR-ISSⅡ期患者占比较多,基于各种变量进行单变量Cox分析,结果显示MR-ISSⅡ期患者的不良预后与三个危险因素相关,具体为:老年患者（HR,1.757）、高LDH水平（HR,1.858）和肾功能不全（HR,1.664）。将每个不良预后因素计1分,建立MR-ISSⅡ期风险分层模型,得分为0、1或≥2个的患者分别属于低危组、中危组和高危组。442例患者中,46.4%的患者属于低危组（无高危因素,0分）,42.1%的患者属于中危组（1个因素,1分）,11.5%的患者属于高危组（≥2个因素,2-3分）。低危组患者中位OS为59.2个月,中危组为43.5个月,高危组为32个月（P<0.001）。最后我们在独立的MM患者样本中,再次验证MR-ISS分期具有预后评估价值。研究结论本研究证实,目前ISS分期系统仍适用于新药时期中国多发性骨髓瘤患者,硼替佐米能部分改善ISS分期较晚期患者的不良预后。R-ISS分期系统可较好的区分患者总体生存时间,在亚组分析中显示硼替佐米治疗组、年龄较小、未行移植的骨髓瘤患者中具有预后评估价值,R-ISS分期部分适用于中国MM患者的预后评估。MR-ISS分期系统,可以将患者分为生存差异显着的三组,特别是可以进一步区分可能快速进展及疾病复发的高危患者,与R-ISS分期系统相比,具有更高的风险预测能力。
二、治疗白血病的新药（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、治疗白血病的新药（论文提纲范文）
（1）靶向肿瘤干细胞治疗肿瘤（论文提纲范文）
| 1 几乎所有恶性肿瘤都存在CSC及由其驱动生长的细胞层级结构 |
| 2 CSC的生物学特性决定其高致瘤、高转移、高抵抗 |
| 3 CSC与临床肿瘤的发生、发展和治疗 |
| 4 靶向CSC治疗肿瘤的策略与方法 |
| 4.1 靶向CSC标志物治疗肿瘤 |
| 4.2 靶向CSC相关异常信号通路治疗肿瘤 |
| 4.3 靶向促CSC的微环境治疗肿瘤 |
| 4.4 诱导CSC分化治疗肿瘤 |
| 4.5 靶向CSC代谢治疗肿瘤 |
| 4.6 靶向CSC的免疫治疗 |
| 4.7 其他靶向CSC的治疗方法 |
| 5 靶向CSC治疗肿瘤的临床现状与展望 |
（2）新型FLT3/VEGFR2双重抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性的初步研究（论文提纲范文）
| 中英文缩略表 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 1 材料与方法 |
| 2 结果 |
| 3 作用模式的初步研究 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 耐药性急性髓系白血病靶向药物治疗的研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 附图 |
| 作者简介 |
（3）基于天然产物的新型LSD1抑制剂的发现及其抗肿瘤活性机制评价（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 引言 |
| 第一章 文献研究 |
| 1.1 组蛋白赖氨酸特异性去甲基酶LSD1的结构 |
| 1.2 LSD1的生物学功能 |
| 1.3 LSD1抑制剂 |
| 1.3.1 共价LSD1抑制剂 |
| 1.3.2 多肽类 |
| 1.3.3 可逆抑制剂 |
| 1.3.4 天然产物类LSD1抑制剂 |
| 1.4 展望 |
| 第二章 去甲乌药碱及其结构类似物设计、合成及其抗白血病活性机制评价 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 天然产物去甲乌药碱抗白血病活性机制评价 |
| 2.2.1 去甲乌药碱对LSD1的抑制活性评价 |
| 2.2.2 去甲乌药碱对MAO-A/B的抑制活性 |
| 2.2.3 去甲乌药碱的分子对接模拟 |
| 2.2.4 去甲乌药碱在细胞水平的抗白血病活性机制评价 |
| 2.3 基于去甲乌药碱的新型LSD1抑制剂设计、合成及其抗白血病活性机制评价 |
| 2.3.1 基于去甲乌药碱的新型LSD1抑制剂设计 |
| 2.3.2 去甲乌药碱衍生物的合成 |
| 2.3.3 去甲乌药碱衍生物对LSD1的抑制活性评价 |
| 2.3.4 化合物FY-21和FY-56对MAO-A/B的抑制活性 |
| 2.3.5 化合物FY-56的分子对接模拟 |
| 2.3.6 化合物FY-21和FY-56对白血病细胞增殖和克隆形成的影响 |
| 2.3.7 化合物FY-21和FY-56对LSD1底物及p53的影响 |
| 2.3.8 化合物FY-21和FY-56对白血病细胞中HOXA9及MEIS1 mRNA水平的影响 |
| 2.3.9 化合物FY-56对白血病细胞凋亡的影响 |
| 2.3.10 化合物FY-56对白血病细胞分化的影响 |
| 2.3.11 化合物FY-56的肝微粒体代谢稳定性 |
| 2.3.12 化合物FY-56的药物代谢动力学评价 |
| 2.3.13 化合物FY-56的急性毒性评价 |
| 2.3.14 化合物FY-56的体内抗白血病活性评价 |
| 2.4 结论 |
| 2.5 实验部分 |
| 2.5.1 仪器与试剂 |
| 2.5.2 去甲乌药碱类似物的合成 |
| 2.5.3 化合物LSD1抑制活性测定 |
| 2.5.4 化合物MAO-A/B抑制活性测定 |
| 2.5.5 分子对接模拟 |
| 2.5.6 细胞培养 |
| 2.5.7 CCK-8法检测细胞增殖 |
| 2.5.8 克隆平板检测长期细胞增殖抑制率 |
| 2.5.9 Annexin-V-FITC/Propidium Iodide (PI)双染检测细胞凋亡 |
| 2.5.10 流式细胞术检测白血病细胞分化标志物表达情况 |
| 2.5.11 RT-PCR检测HoxA9和Mers1 mRNA表达水平 |
| 2.5.12 Western blot检测蛋白表达量 |
| 2.5.13 LSD1敲除实验 |
| 2.5.14 肝微粒体代谢稳定性实验 |
| 2.5.15 化合物FY-56的药物代谢动力学测试 |
| 2.5.16 FY-56的急性毒性测试 |
| 2.5.17 化合物FY-56的体内抗肿瘤活性评价 |
| 第三章 新型查尔酮类LSD1抑制剂的设计、合成及其抗肺癌活性机制评价 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 新型查尔酮类LSD1抑制剂的设计 |
| 3.3 新型查尔酮类LSD1抑制剂的合成 |
| 3.4 新型查尔酮类化合物的活性机制评价 |
| 3.4.1 新型查尔酮类化合物对LSD1的抑制活性评价 |
| 3.4.2 化合物FY-148对MAO-A/B的抑制活性 |
| 3.4.3 化合物FY-148的分子对接模拟 |
| 3.4.4 化合物FY-148对肺癌细胞增殖抑制作用 |
| 3.4.5 化合物FY-148对肺癌细胞克隆形成的影响 |
| 3.4.6 化合物FY-148对肺癌细胞凋亡的影响 |
| 3.4.7 化合物FY-148对肺癌细胞周期及相关蛋白的影响 |
| 3.4.8 化合物FY-148对肺癌细胞迁移能力的影响 |
| 3.4.9 化合物FY-148对LSD1及其底物表达的影响 |
| 3.4.10 化合物FY-148在肺癌细胞中的LSD1靶向性研究 |
| 3.5 化合物FY-148的肝微粒体代谢稳定性 |
| 3.6 化合物FY-148的药物代谢动力学评价 |
| 3.7 结论 |
| 3.8 实验部分 |
| 3.8.1 仪器与试剂 |
| 3.8.2 新型查尔酮类化合物的合成 |
| 3.8.3 化合物LSD1抑制活性测定 |
| 3.8.4 化合物MAO-A/B抑制活性测定 |
| 3.8.5 分子对接模拟 |
| 3.8.6 XTT法检测细胞增殖抑制活性 |
| 3.8.7 克隆形成抑制实验 |
| 3.8.8 Annexin-V-FITC/Propidium Iodide (PI)双染检测细胞凋亡 |
| 3.8.9 流式细胞术检测细胞周期 |
| 3.8.10 划痕实验检测FY-148对肺癌细胞迁移能力的影响 |
| 3.8.11 Western blot检测蛋白表达量 |
| 3.8.12 细胞热迁移实验 |
| 3.8.13 肝微粒体代谢稳定性实验 |
| 3.8.14 化合物药物代谢动力学测定 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 在校期间发表论文情况 |
| 致谢 |
| 附件 |
（4）新型GPR132激动剂的发现及其在急性髓系白血病治疗中的应用（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 第一章 绪论 |
| 1 白血病的研究进展 |
| 1.1 造血作用 |
| 1.2 白血病的发生 |
| 1.3 致病因素及症状 |
| 1.4 白血病的发生率和死亡率 |
| 1.5 白血病的分类 |
| 1.6 白血病的治疗 |
| 2 急性髓系白血病 |
| 2.1 AML的发生率和死亡率 |
| 2.2 AML的分类 |
| 2.3 AML中的突变基因 |
| 2.4 AML治疗药物 |
| 2.5 AML研究的发展方向 |
| 3 G蛋白偶联受体 |
| 3.1 GPCR的结构和分类 |
| 3.2 GPCR信号 |
| 3.3 GPCR信号的终止 |
| 3.4 GPCR功能与药物靶点开发 |
| 4 孤儿GPCR与药物开发 |
| 5 GPCR在 AML中的研究进展 |
| 5.1 GPCR与血细胞 |
| 5.2 GPCR与 AML |
| 6 研究目的及意义 |
| 第二章 实验材料和实验方法 |
| 1 实验材料 |
| 1.1 实验细胞及细胞培养 |
| 1.2 实验动物及动物饲养 |
| 1.3 实验试剂 |
| 1.4 质粒信息 |
| 1.5 实验耗材 |
| 1.6 实验仪器 |
| 2 实验方法 |
| 2.1 细胞复苏、培养和冻存 |
| 2.2 数据库数据分析 |
| 2.3 质粒构建 |
| 2.4 质粒转化及抽提 |
| 2.5 贴壁细胞质粒转染 |
| 2.6 病毒悬液制备 |
| 2.7 构建悬浮细胞稳转细胞系 |
| 2.8 蛋白免疫印迹分析 |
| 2.9 流式细胞仪分析 |
| 2.10 瑞氏-吉姆萨染色法 |
| 2.11 NBT还原法 |
| 2.12 克隆形成实验 |
| 2.13 MTS增殖检测法 |
| 2.14 联药指数和Bliss协同分数计算 |
| 2.15 Tango配体激动活性检测方法 |
| 2.16 Nano Bit配体激动活性检测方法 |
| 2.17 受体内化检测 |
| 2.18 Glosensor配体激动活性检测方法 |
| 2.19 CRE报告基因检测 |
| 2.20 配体受体结合位点分析 |
| 2.21 Q-PCR分析 |
| 2.22 小鼠皮下荷瘤模型 |
| 2.23 小鼠尾静脉注射模型 |
| 第三章 研究结果 |
| 1 GPR132 是潜在的AML治疗靶点 |
| 1.1 孤儿GPCR与 AML预后相关性分析 |
| 1.2 GPR132 适合作为AML治疗靶点 |
| 1.3 小结 |
| 2 GPR132 能诱导AML细胞分化 |
| 2.1 GPR132 参与髓系细胞分化调控 |
| 2.2 GPR132 在体外可促进AML细胞分化 |
| 2.3 GPR132 在体内可促进AML细胞分化 |
| 2.4 小结 |
| 3 8-姜酚是新型GPR132 的激动剂 |
| 3.1 基于Tango体系的GPR132 激动性配体筛选 |
| 3.2 Nano Bit体系中8-姜酚活性验证 |
| 3.3 受体内化检测法验证8-姜酚活性 |
| 3.4 Glosensor检测法验证8-姜酚活性 |
| 3.5 CRE报告基因检测法验证8-姜酚活性 |
| 3.6 8-姜酚与GR132 的结合位点预测 |
| 3.7 8-姜酚结构类似物活性检测 |
| 3.8 小结 |
| 4 8-姜酚通过激活GPR132 促进AML细胞分化 |
| 4.1 8-姜酚在体外可诱导AML细胞分化 |
| 4.2 GPR132 敲除可限制8-姜酚的分化诱导作用 |
| 4.3 GPR132 过表达可增强8-姜酚的分化诱导作用 |
| 4.4 小结 |
| 5 8-姜酚通过激活GPR132-PKA通路抑制mTORC1 信号 |
| 5.1 8-姜酚可在AML细胞中引起PKA激活和mTORC1 信号抑制 |
| 5.2 8-姜酚通过GPR132 激活PKA并抑制mTORC1 信号 |
| 5.3 8-姜酚通过激活GPR132-PKA抑制mTORC1 信号 |
| 5.4 8-姜酚通过GPR132-PKA-mTORC1 信号轴影响AML细胞分化 |
| 5.5 小结 |
| 6 8-姜酚与mTOR抑制剂依维莫司协同抑制AML |
| 6.1 8-姜酚与依维莫司联合可增强分化诱导效果 |
| 6.2 8-姜酚与依维莫司在体外具协同作用 |
| 6.3 8-姜酚与传统化疗药联合可增强AML抑制效果 |
| 6.4 小结 |
| 7 8-姜酚与依维莫司联合诱导治疗AML |
| 7.1 8-姜酚在体内促进AML细胞分化 |
| 7.2 8-姜酚与依维莫司联合抑制皮下移植瘤AML模型小鼠的疾病发展 |
| 7.3 8-姜酚与依维莫司联合抑制系统性AML模型小鼠疾病发展 |
| 7.4 小结 |
| 第四章 总结与展望 |
| 1 研究总结 |
| 2 研究创新性 |
| 2.1 发现新的AML治疗靶点 |
| 2.2 发现新的GPR132 激动剂 |
| 2.3 发现8-姜酚的抗AML功能 |
| 2.4 发现诱导AML细胞分化的新机制 |
| 3 研究展望 |
| 3.1 评估靶点安全性 |
| 3.2 检测AML细胞中GPR132 的激活 |
| 3.3 应用更多临床前AML疾病模型 |
| 3.4 探究其他可能作用机制 |
| 参考文献 |
| 附录1:孤儿GPCR列表 |
| 附录2:孤儿GPCR风险比率 |
| 附录3:缩略词表 |
| 作者简历及在学期间所取得的科研成果 |
| 致谢 |
（5）补肾解毒通络方阻止急性白血病复发机制的靶点研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 英文缩略词表 |
| 前言 |
| 研究技术路线图 |
| 研究一补肾解毒通络方液相色谱质谱分析 |
| 1.实验材料 |
| 2.实验方法及步骤 |
| 3.结果 |
| 4 小结 |
| 研究二补肾解毒通络方作用间充质干细胞的蛋白质组学分析 |
| 1 实验材料 |
| 2 实验步骤 |
| 3 结果 |
| 4 小结 |
| 研究三补肾解毒通络方阻止白血病复发的网络药理学分析 |
| 1 实验数据 |
| 2 分析方法 |
| 3 结果 |
| 4 小结 |
| 研究四补肾解毒通络方潜在靶点的初步验证 |
| 1 实验材料 |
| 2 方法及步骤 |
| 3 结果 |
| 4 小结 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 1 补肾解毒通络方质谱分析结果 |
| 2 补肾解毒通络方的潜在靶点 |
| 3 与补肾解毒通络方潜在靶点相关化合物 |
| 综述 网络药理学在中药研究中应用现状 |
| 1 概论 |
| 2 起源与发展 |
| 3 在中药研究中的发展 |
| 4 在中药抗癌研究中的现状 |
| 5 在中药抗癌研究中的模式 |
| 6 常用中药数据库 |
| 7 展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（6）脑脊液代谢组学分析方法的建立及其在中枢神经系统白血病中的应用（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 缩略词表 |
| 第一章 前言 |
| 一、本课题的研究背景 |
| (一)中枢神经系统白血病概述 |
| (二)脑脊液概述 |
| (三)代谢组学概述 |
| (四)代谢组学在中枢神经系统白血病中的应用前景 |
| 二、本课题的研究内容和意义 |
| 第二章 基于UPLC/MS的脑脊液代谢组学分析方法的建立 |
| 一、引言 |
| 二、材料与方法 |
| (一)试剂和化学物质 |
| (二)样本制备 |
| (三)UPLC/MS分析 |
| (四)数据处理 |
| (五)多变量数据分析 |
| (六)潜在代谢物的鉴别 |
| 三、结果与讨论 |
| (一)UPLC/MS条件优化 |
| (二)不同蛋白沉淀剂的比较 |
| (三)不同复溶剂的比较 |
| 四、本章小结 |
| 第三章 基于脑脊液代谢组学筛选中枢神经系统白血病早期诊断的生物标志物与构建早期诊断模型 |
| 一、引言 |
| 二、材料与方法 |
| (一)脑脊液样本的收集 |
| (二)脑脊液样本的前处理 |
| (三)数据采集 |
| (四)数据处理 |
| (五)统计学分析 |
| (六)CNSL预测模型的建立 |
| (七)预测模型CES的验证 |
| (八)伦理批准 |
| 三、实验结果 |
| (一)患者基本信息 |
| (二)CNSL患者的脑脊液代谢改变 |
| (三)潜在生物标志物的鉴别 |
| (四)代谢通路分析及相关酶含量的改变 |
| (五)CNSL预测模型的建立与验证 |
| 四、讨论 |
| 五、本章小结 |
| 第四章 基于多组学分析的小鼠中枢神经系统白血病的发病机制研究 |
| 一、引言 |
| 二、材料与方法 |
| (一)实验动物 |
| (二)NALM-6 细胞的培养 |
| (三)急性淋巴细胞白血病模型的建立 |
| (四)苏木精-伊红染色 |
| (五)血浆样本的制备 |
| (六)代谢组学数据采集 |
| (七)代谢组学数据分析和生物标志物鉴定 |
| (八)RNA分离和转录组学分析 |
| (九)统计分析 |
| 三、结果与讨论 |
| (一)急性淋巴细胞白血病动物模型的建立 |
| (二)CNSL后的血浆代谢组学变化 |
| (三)CNSL后的血浆转录组学变化 |
| (四)CNSL的早期生物标志物及改变的代谢通路 |
| 四、本章小结 |
| 全文总结 |
| 参考文献 |
| 综述 代谢组学在白血病中的研究进展 |
| 参考文献 |
| 在读期间发表论文 |
| 致谢 |
（7）新药时代外周T细胞淋巴瘤治疗策略及临床预后分析（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 中英文缩略词对照表 |
| 引言 |
| 资料与方法 |
| 一、研究对象 |
| 二、治疗方案及分组 |
| 三、观察指标 |
| 四、不良反应评价 |
| 五、疗效判定 |
| 六、随访 |
| 七、统计学分析 |
| 结果 |
| 一、临床特征 |
| 二、预后分析 |
| 三、不同治疗方案与生存情况 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 文献综述 外周T细胞淋巴瘤分子生物学诊治进展 |
| 参考文献 |
| 发表论文 |
| 致谢 |
（8）基于网络药理学与分子对接探究龙葵抗白血病机制（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 白血病概述 |
| 1.1.1 白血病现状 |
| 1.1.2 白血病主要类型及特点 |
| 1.1.3 白血病致病因素与发病机制研究现状 |
| 1.1.4 白血病的治疗现状 |
| 1.2 网络药理学 |
| 1.3 分子对接研究现状 |
| 1.3.1 分子对接概况及在中药中的应用 |
| 1.3.2 分子对接构象搜索算法 |
| 1.4 龙葵抗白血病活性研究基础 |
| 1.5 研究目的与主要内容 |
| 1.5.1 研究目的 |
| 1.5.2 主要内容 |
| 1.6 创新性 |
| 1.7 技术路线 |
| 第二章 龙葵抗白血病网络药理学探究 |
| 2.1 材料与方法 |
| 2.1.1 数据库与软件 |
| 2.1.2 龙葵活性成分的筛选 |
| 2.1.3 龙葵靶点基因注释与白血病基因获取 |
| 2.1.4 可视化分析文件准备与Cytoscape软件作图 |
| 2.1.5 靶蛋白相互作用分析 |
| 2.1.6 GO富集分析 |
| 2.1.7 KEGG富集分析 |
| 2.2 结果与分析 |
| 2.2.1 龙葵活性成分筛选结果 |
| 2.2.2 靶点筛选结果 |
| 2.2.3 建立关系互作网络图 |
| 2.2.4 靶蛋白相互作用 |
| 2.2.5 GO富集分析结果 |
| 2.2.6 KEGG富集分析结果 |
| 2.3 龙葵抗白血病机制分析 |
| 2.3.1 抗氧化应激与炎症 |
| 2.3.2 诱导白血病细胞凋亡 |
| 2.3.3 降低抗药性提高化疗效果 |
| 2.4 小结 |
| 第三章 分子对接验证 |
| 3.1 材料与方法 |
| 3.1.1 Auto Dock软件 |
| 3.1.2 蛋白质大分子准备 |
| 3.1.3 配体小分子的准备 |
| 3.1.4 分子对接 |
| 3.1.5 受体-配体复合物构象评价 |
| 3.2 结果 |
| 3.2.1 配体构建结果 |
| 3.2.2 受体构建结果 |
| 3.2.3 药物分子-靶蛋白复合物构象 |
| 3.3 小结 |
| 第四章 龙葵体外抗氧化活性检测 |
| 4.1 实验材料与仪器 |
| 4.2 实验内容与方法 |
| 4.2.1 龙葵提取物的制备 |
| 4.2.2 抗氧化能力检测 |
| 4.3 实验结果 |
| 4.3.1 对DPPH·清除率 |
| 4.3.2 对O_2~ˉ自由基清除率 |
| 4.3.3 对OH·清除率 |
| 4.3.4 总还原力测定结果 |
| 4.4 小结 |
| 第五章 结论与展望 |
| 5.1 结论 |
| 5.2 展望 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 作者简历 |
| 致谢 |
（9）HBW-3-10在大鼠体内药动学、脑组织分布及有关物质方法学研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 第一章 药物动力学研究 |
| 1.材料与仪器 |
| 1.1 仪器 |
| 1.2 材料 |
| 1.3 实验动物 |
| 2.实验方法 |
| 2.1 色谱条件 |
| 2.2 质谱条件 |
| 2.3 溶液配制 |
| 2.4 样品前处理 |
| 2.5 方法验证 |
| 2.6 药动学研究 |
| 2.7 数据处理 |
| 3.实验结果 |
| 3.1 方法验证结果 |
| 3.2 药动学及生物利用度 |
| 4.讨论 |
| 5.本章小结 |
| 第二章 脑组织分布研究 |
| 1.材料与仪器 |
| 1.1 仪器 |
| 1.2 材料 |
| 1.3 实验动物 |
| 2.实验方法 |
| 2.1 色谱条件 |
| 2.2 质谱条件 |
| 2.3 溶液配制 |
| 2.4 样品前处理 |
| 2.5 方法验证 |
| 2.6 脑组织分布研究 |
| 2.7 数据处理 |
| 3.实验结果 |
| 3.1 脑组织、脑脊液样品中HBW-3-10 分析方法验证结果 |
| 3.2 脑组织分布研究结果 |
| 4.讨论 |
| 5.本章小结 |
| 第三章 有关物质方法学研究 |
| 1.材料与仪器 |
| 1.1 仪器 |
| 1.2 材料 |
| 2.实验方法 |
| 2.1 色谱条件 |
| 2.2 溶液配制 |
| 2.3 计算方法 |
| 3.实验结果 |
| 3.1 专属性 |
| 3.2 溶液稳定性 |
| 3.3 精密度 |
| 3.4 定量限与检测限 |
| 3.5 线性与范围 |
| 3.6 耐用性 |
| 4.讨论 |
| 5.本章小结 |
| 全文结论 |
| 参考文献 |
| 综述 BTK 抑制剂在治疗 B 细胞恶性肿瘤中的研究及应用进展 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 攻读学位期间的研究成果 |
| 致谢 |
（10）优化多发性骨髓瘤预后评估系统的相关研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 中英文略缩词表 |
| 前言 |
| 第一部分 在新药时代,国际分期(ISS)系统对我国多发性骨髓瘤患者的适用性研究 |
| 一、资料和方法 |
| 二、实验结果 |
| 三、讨论与小结 |
| 参考文献 |
| 第二部分 修订的ISS分期(R-ISS)系统对初诊多发性骨髓瘤患者预后评估的相关研究 |
| 一、资料和方法 |
| 二、实验结果 |
| 三、讨论和小结 |
| 参考文献 |
| 第三部分 建立改良的R-ISS分期(MR-ISS)系统并在多发性骨髓瘤患者中的应用性研究 |
| 一、资料和方法 |
| 二、实验结果 |
| 三、讨论和小结 |
| 参考文献 |
| 综述 多发性骨髓瘤的预后因素、分层策略与治疗进展 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间发表论文 |
| 致谢 |
四、治疗白血病的新药（论文参考文献）
- [1]靶向肿瘤干细胞治疗肿瘤[J]. 杨婷,冉宇靓. 中国肿瘤生物治疗杂志, 2021(07)
- [2]新型FLT3/VEGFR2双重抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性的初步研究[D]. 徐兴伟. 遵义医科大学, 2021
- [3]基于天然产物的新型LSD1抑制剂的发现及其抗肿瘤活性机制评价[D]. 方园. 广州中医药大学, 2021
- [4]新型GPR132激动剂的发现及其在急性髓系白血病治疗中的应用[D]. 易春阳. 华东师范大学, 2021(12)
- [5]补肾解毒通络方阻止急性白血病复发机制的靶点研究[D]. 孙维龙. 天津中医药大学, 2021(01)
- [6]脑脊液代谢组学分析方法的建立及其在中枢神经系统白血病中的应用[D]. 宋志强. 中国人民解放军海军军医大学, 2021(09)
- [7]新药时代外周T细胞淋巴瘤治疗策略及临床预后分析[D]. 郭凯. 中国人民解放军海军军医大学, 2021(09)
- [8]基于网络药理学与分子对接探究龙葵抗白血病机制[D]. 房伟进. 河北经贸大学, 2021(09)
- [9]HBW-3-10在大鼠体内药动学、脑组织分布及有关物质方法学研究[D]. 代林芝. 成都医学院, 2021(09)
- [10]优化多发性骨髓瘤预后评估系统的相关研究[D]. 卢静. 中国人民解放军海军军医大学, 2021(01)
标签：白血病论文; 急性淋巴细胞性白血病论文; 肿瘤分期论文; 代谢组学论文; 癌症论文;